药物性肝损伤致病相关因素分析

刘双平， 伍伟平， 曾庆铨

解放军第175医院感染科，福建 漳州 363000

药物性肝损伤(drug-induced liver injury, DILI)指临床上出现较多因药物本身或药物代谢产物代谢不良，及可能由于患者个体的特殊导致对药物的敏感性或机体耐受性降低所导致产生的肝脏损伤[1-2]。临床中常用的药物将近30 000种，目前已经证明超过1 000种药物可能引起DILI[3-4]。为探究DILI致病相关因素，选取解放军第175医院2013年6月至2017年6月DILI患者314例及314例对照病例的临床资料进行研究，以探讨DILI致病相关因素。

1 资料与方法

1.1一般资料收集解放军第175医院2013年6月至2017年6月DILI患者314例作为观察组及314例对照患者。观察组男104例，女210例，年龄(33.6±3.1)岁(14～71岁)；对照组男108例，女206例，年龄(36.3±2.9)岁(17～75岁)；两组患者一般资料比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2纳入标准

1.2.1 观察组纳入标准[5]：(1)条件一：连续2次检测丙氨酸氨基转移酶(ALT)>40 U/L(正常值上限ULN)，和/或总胆红素(TB)>1倍 ULN。(2)条件二：单次检测 ALT>2 倍ULN或TB>2倍ULN; 符合上述2 项内容之一即可定义为肝损伤。

1.2.2 对照组纳入标准：利用配对病例对照研究，对照组样本与病例组一样，均来源于江苏省药品不良反应监测中心的数据库中，并符合:(1)同一民族;(2)来源于同一地区(以市为单位);(3)年龄差不超过3岁;(4)药物不良反应(adverse drug reaction, ADR)发生时间相差不超过2周。

1.3方法

1.3.1 相关因素的确定及赋值[6]：首先我们对所有纳入研究的患者进行相同的调查，确保调查的准确性和独立性，减少偶然误差的发生。进一步分析影响DILI致病的原因并根据此得出相应的预防机制，根据大量文献及基层调研，结合已知数据，制定出关于DILI致病的原因调查表，调查表内容包括家族ADR病史、既往ADR病史、合并用药、静脉注射、抗生素、抗结核药、抗真菌药、抗病毒药、化学合成的抗菌药、解热镇痛抗炎药、抗精神病药、抗痛风药、抗癫痫药、抗抑郁药、抗脑血管病药、抗肿瘤药、主要影响变态反应和免疫功能的药物、主要作用于泌尿和生殖系统的药物、主要作用于心血管系统的药物、主要作用于消化系统的药物、激素及其相关药物、皮肤科用药、中成药共计23项，这些指标可能是影响DILI的原因，对其进行赋值，是=1，否=0。

DILI与否是二分类变量，即Y=0代表健康者，Y=1代表不健康者。目的是分析患病是否与我们认定的23项指标有相关性。

1.3.2 回归分析：先进行单因素分析，将单因素分析中筛选出有统计学意义的指标，进一步作多因素分析[7-8]，结果纳入方程有n个指标，这n个因素是去除混杂因素的影响因子，是DILI致病的独立危险因素[9-11]。

2 结果

2.1DILI致病原因单因素分析通过单因素分析发现，被测试者是否服用中成药、抗肿瘤药、主要影响变态反应和免疫功能的药物、抗结核药物、主要作用于心血管系统药物、抗生素、解热镇痛抗炎药7项指标是DILI的危险因素(P<0.05,见表1)。

表1 DILI致病原因单因素分析结果Tab 1 The single factor analysis of causes of DILI 例数/%

2.2DILI致病原因多因素分析将经单因分析有统计学意义的7项指标(中成药、抗肿瘤药、主要影响变态反应和免疫功能的药物、抗结核药物、主要作用于心血管系统药物、抗生素、解热镇痛抗炎药)进入到多因素分析显示，这7项指标均是DILI的独立危险因素，但各指标导致DILI的损伤程度有差异，其中中成药影响最大(见表2)。

表2 DILI致病原因多因素分析Tab 2 Multiple factors analysis on the causes of DILI

2.3Spearman等级分析及相关性分析解热镇痛抗炎药与主要影响变态反应和免疫功能的药物在条件二的关联性不大，差异无统计学意义(P>0.05)。即解热镇痛抗炎药与主要影响变态反应和免疫功能的药物对条件二的发生影响程度不大：其余各项指标对条件二均有影响(P<0.05)，且对各个因子的Spearman等级相关系数差距并不大，即其余药物对条件二的发生影响相当，是影响药物性肝损伤的重要原因；在对条件一的影响中，抗结核药物与条件一无明显的相关性(P>0.05)(见表3)。

表3 Spearman相关系数Tab 3 Spearman correlation coefficient

注：*P>0.05。

3 讨论

DILI的临床表现通常无特异性，患者可能出现恶心、厌食、呕吐等反应。DILI的发作时间可能发生在治疗后的前2个月内，同时不排除治疗过程中可能发生DILI。DILI对患者的生存及其生存质量有着很大的影响，已经成为了不可忽视的公共卫生问题[12-13]。

DILI的发病机制尚不清楚，可根据药物在肝脏中的代谢特点进行部分药物造成DILI的机制研究。肝脏作为人体代谢的重要器官之一，绝大部分药物在服用后在肝脏内代谢，在药物的代谢过程中可能因过氧化导致对肝脏的损伤，但这种损伤也是由不同个体对药物的耐受性及敏感性所决定[14]。同时，部分药物在代谢过程中可能产生有毒物质，从而对肝脏造成损伤。有些药物在此代谢过程中会产生有毒或致癌的物质，进一步造成肝损伤，通常而言造成DILI的途径主要包括两种：一是药物及其中间代谢产物对肝脏的直接毒性作用；二是患者机体对药物的特异质反应。但目前而言，何类药物造成DILI的可能性较大，仍有待进一步研究。本文基于单因素、多因素分析，就DILI致病相关因素进行探讨。

本研究发现，通过单因素分析发现，患者是否服用中成药、抗肿瘤药、主要影响变态反应和免疫功能的药物、抗结核药物、主要作用于心血管系统药物、抗生素、解热镇痛抗炎药7项指标与被测试者是否患有DILI有相关性；而在多因素分析中发现，根据OR值的大小依次为中成药、抗肿瘤药、主要影响变态反应和免疫功能的药物、抗结核药物、主要作用于心血管系统药物、抗生素、解热镇痛抗炎药，说明不同药物导致DILI的损伤程度不一致，其中中成药影响最大,服用中成药的患者，可能较重。在各项指标与2个因子和综合得分的相关分析中，发现7项指标对DILI影响的方面不同，所以我们把这些因素与2项因子和综合得分用作Spearman相关分析。我们认为不同药物可能导致的症状不一致，需要根据实际情况进行考虑。

综上所述，临床治疗中应警惕中成药、抗肿瘤药、主要影响变态反应和免疫功能的药物、抗结核药物、主要作用于心血管系统药物、抗生素、解热镇痛抗炎药的使用，合并使用药物时要注意药物之间的相互作用，必要时可对患者的肝功能进行监测，避免或减少DILI的发生，具有临床推广价值。