十二指肠乳头癌前病变的诊断与治疗分析

向宜品， 张彩凤， 周慧聪， 肖怀葱， 韩 宇

1.新乡医学院第一附属医院消化内科，河南 卫辉 453100； 2.郑州大学第二附属医院消化内科； 3.葫芦岛市中心医院消化内科

十二指肠乳头肿瘤在临床上比较少见，患病率为0.04%～0.64%[1]。其起病隐匿，早期症状不典型，晚期肿瘤可浸润胰头，易造成胆管胰管流出道的梗阻、反复发作的胰腺炎，且腺瘤伴不典型增生恶变率较高[2]。近年来随着内镜的普及，十二指肠乳头肿瘤的检出率呈上升趋势。该病一旦确诊后，选择合理的手术方式是提高患者生存率的关键。本文回顾性分析2015年1月至2017年12月就诊于新乡医学院第一附属医院和郑州大学第二附属医院的47例十二指肠乳头恶性肿瘤、癌前病变及良性肿瘤患者的临床资料，旨在提高十二指肠乳头癌前病变的认识及治疗效果。

1 资料与方法

1.1一般资料纳入标准：(1)经病理确诊的十二指肠乳头恶性肿瘤、癌前病变及良性肿瘤患者;(2)临床资料完整者;(3)完整的门诊病例及随访。排除标准：(1)单纯影像学检查提示的十二指肠乳头肿瘤患者;(2)有其他恶性肿瘤病史及壶腹部良性梗阻病史;(3)临床病例资料不完整者。根据标准共纳入47例患者，男22例，女25例，年龄(60.54±10.83)岁(38～84岁)。47例患者中，24例为十二指肠乳头恶性肿瘤，其中腺癌22例、绒毛状腺癌1例及恶性上皮癌1例；15例为癌前病变，其中高级别上皮内瘤变5例、非典型增生9例及腺瘤样增生1例；8例良性肿瘤患者，其中腺瘤3例、管状腺瘤2例、乳头状腺瘤2例、神经内分泌瘤1例。

1.2方法根据病理类型，将患者分为十二指肠乳头恶性肿瘤、癌前病变及良性肿瘤三组，比较三组间临床资料(临床表现、肝功能、肿瘤标记物、影像学检查、内镜下十二指肠乳头性质及质地)。同时，对十二指肠乳头癌前病变患者，因个人选择治疗方式不同，分为内镜下乳头切除术(endoscopic papillectomy,EP)、保守治疗两种，比较并发症、复发率等指标。

2 结果

2.1临床表现十二指肠乳头恶性肿瘤：黄疸(14例)、腹痛(7例)、腹胀(1例)、发热(1例)、无症状(1例)；十二指肠癌前病变：黄疸(4例)、腹痛(7例)、腹胀(2例)、无症状(2例)；十二指肠良性肿瘤：黄疸(1例)、腹痛(2例)、腹胀(1例)、发热(1例)、腹部不适(2例)、无症状(1例)。

2.2实验室检查谷丙转氨酶、谷草转氨酶、谷氨酰转肽酶、CEA及CA199指标在十二指肠恶性肿瘤、癌前病变、良性肿瘤之间相比，差异无统计学意义(P>0.05)。总胆红素、直接胆红素、间接胆红素及碱性磷酸酶相比，差异有统计学意义(P<0.05)，其中胆红素及碱性磷酸酶指标在恶性肿瘤组的表达显著高于癌前病变及良性肿瘤组(见表1)。

表1 十二指肠乳头恶性肿瘤、癌前病变及良性肿瘤的实验室指标比较Tab 1 Comparison of laboratory indicators of malignant tumor of duodenal papilla, precancerous lesion and benign tumor

2.3影像学检查B超、CT及MRCP发现十二指肠乳头占位率比较，差异有统计学意义(χ2=30.134，P<0.05)。十二指肠乳头占位的阳性率，最高为MRCP(46.2%)，其次是CT(25.0%)，B超最低(0)(见表2)。

2.4内镜下特点24例十二指肠乳头恶性肿瘤中，行内镜和ERCP检查者共10例，其内镜下表现为乳头菜花状占位并充血坏死3例、增生性病变并质脆6例、乳头溃烂1例(见图1A)。15例癌前病变均行内镜检查，其表现为充血水肿并质软5例、结节改变并质韧6例、增生病变并质软4例(见图1B)。8例良性肿瘤均行内镜检查，其表现为充血水肿并质韧3例、腺瘤样改变并质脆4例、增生呈分叶状1例(见图1C)。

2.5治疗情况及并发症15例十二指肠乳头癌前病变患者，13例选择行EP，2例因个人原因选择保守治疗。术前行内镜检查发现十二指肠乳头病变，并取病理组织证实。同时应用超声内镜、腹部CT、腹部MRI、MRCP等影像学检查了解病变有无周围淋巴结及远处转移。所有行EP患者做常规术前准备，并由高年资术者进行操作。术后常规给予禁食、抑酸、保护胃黏膜、预防胰腺炎、抗感染、补液等药物治疗。结果发现，13例EP后均未出现术后急性胰腺炎、术后出血、急性胆管炎穿孔、瘢痕梗阻等。

表2 B超、CT及MRCP发现十二指肠乳头占位等统计汇总Tab 2 Ultrasound, CT and MRCP statistical summary of the duodenal papillary position 比例/%

注：与B超检查相比，※χ2=17.203,※P<0.001,*χ2=25.562,※P<0.001;与CT检查比较，&χ2=2.568,&P=0.49。

图1 内镜下十二指肠表现 A:十二指肠乳头恶性肿瘤；B:十二指肠乳头癌前病变；C:十二指肠乳头良性肿瘤Fig 1 Duodenal manifestations of endoscopy A: duodenal papilla malignant tumor;B: precancerous lesions of duodenal papilla; C: duodenal papilla benign tumor

2.6随访结果对所有十二指肠乳头癌前病变患者，采用出院第1、3、6、12个月进行门诊病例随访，随访至2017年12月，平均随访时间12.5个月。13例行EP患者未出现死亡例数，且随诊期间未出现复发例数。2例选择保守治疗的十二指肠乳头癌前病变患者均出现十二指肠乳头病变的进展，平均进展时间为3.5个月。1例患者术后2个月再次出现腹痛就诊，行内镜检查提示病变由轻度非典型增生进展到重度非典型增生，建议治疗但拒绝。1例患者5个月后再次出现腹胀就诊，行内镜活检提示病变由中重度非典型增生进展到高级上皮内瘤变伴癌变，给予胆管双支架置入术，建议外科手术治疗，但拒绝相关治疗。

3 讨论

十二指肠乳头位置特殊，早期癌变缺乏特异性症状，易因此耽误诊断与治疗。有研究[3]显示，十二指肠乳头腺瘤恶变率为20%～40%，一旦该部位发生恶变，极易侵及周围组织，此时再行治疗时，效果差，无法取得令人满意的效果[4]。且IWASHITA等[5]有对乳头区腺瘤患者追踪7年后发展为癌的个案报道。因此，早期认识十二指肠乳头癌前病变、积极行相关治疗是提高患者生存率的关键。

本研究发现，十二指肠乳头癌前病变以右上腹痛为主，晚期恶性肿瘤因肿块增大、堵塞乳头开口，造成胆汁淤积，进而形成以黄疸为主要表现。因此，早期反复出现右上腹痛症状，需警惕十二指肠乳头癌前病变的可能性。另外，总胆红素、直接胆红素、间接胆红素及碱性磷酸酶在恶性肿瘤组的水平明显高于癌前病变组，且可作为早期诊断十二指肠乳头癌前病变的指标。李婧等[6]在探讨十二指肠乳头肿瘤的术前病变预测因子时，认为CEA可作为预测因子之一，但本研究发现，CEA在十二指肠乳头肿瘤诊断时缺乏特异性，有可能与本研究样本量较小相关。CA199对十二指肠乳头癌前病变存在不确定性，这与有关学者报道[7]相一致。MRCP在无创性影像学检查中发现乳头占位阳性率最高，其原因可能为MRCP利用水成像技术能很好地显示扩张的胆、胰管及梗阻部位，但其直接检出率仍低于50%，与乳头病变小、胆道顺应性差等因素可能相关。B超在间接提示低位胆道梗阻率最高(85.71%)，结合B超具有廉价、简便的优势，可作为十二指肠乳头早期肿瘤的筛查首选，但其缺乏对病变的定性诊断。

有文献[8]报道，内镜下组织活检的准确率并不乐观，仅为47%～65%，考虑可能与十二指肠乳头肿瘤多起源于壶腹部的胆管、胰管或共同开口相关。为提高诊断率，建议内镜下活检时，尽可能地将胆管、胰管开口考虑在其中。因此，采用多处至少6次深部取活检，在内镜下通过对乳头形态、质地、开口及肝内外胆管充盈情况进行观察及分析。本研究发现，内镜下癌前病变表现为乳头充血水肿、结节性及增生性改变3种，但均质软，其可以为早期发现十二指肠乳头癌前病变提供一定的依据，但因数据较少，仍需大量数据进一步验证。针对内镜下十二指肠乳头良性肿瘤的形态，有学者[9]描述为乳头表面光滑，有弹性，对称性均匀增大，呈颗粒状，均匀一致，没有糜烂和溃疡，经亚甲蓝和靛胭脂染色与正常黏膜分界清楚。这与本研究发现良性肿瘤的乳头呈腺瘤样、充血水肿、均质韧等特征性一致。另外，内镜下恶性肿瘤表现为乳头充血坏死、溃烂，质脆易出血，这与相关学者[10]认为乳头固定、组织质地脆、溃疡形成、乳头周围病灶抬举征阴性等特征提示恶性的观点相一致。

十二指肠乳头肿瘤的治疗方式有胰十二指肠切除术(pancreatoduodenectomy，PD)和EP。但研究[11]认为,PD创伤大，术后并发症多，病死率为2%～10%，复发率为25%～33%。相比较而言，内镜下乳头切除技术创伤小，且对正常的肠道生理影响小[12]，可用于十二指肠乳头早期肿瘤的治疗。同时有研究[13]认为，EP是乳头良性肿瘤或早期恶性肿瘤的首选方案。本研究发现，行EP治疗十二指肠乳头癌前病变的患者，其术后复发率为0，考虑与高年资术者对病变完整的切除有关。在EP后患者随诊中，均未发现有局部病变复发的情况，考虑与操作者术前充分评估病灶、操作技能熟练、对病变切除完整相关。但一项包含426例患者资料的Meta分析[14]表明，内镜下十二指肠乳头肿瘤切除术后约25%的患者出现早期并发症。这可能与本研究例数偏少相关，需进一步临床验证。