帕利普韦、利托那韦、奥比他韦、达沙布韦和/无利巴韦林治疗慢性HCV感染疗效及安全性的Meta分析

庄立伟， 全 敏， 赵莹莹， 李 玥， 李 贲， 王笑梅， 邢卉春， 欧蔚妮

首都医科大学附属北京地坛医院肝三科，北京 100015

2006年血清流行病学调查显示，我国1～59岁人群抗丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)流行率为0.43%，我国约有1 000万例HCV感染者[1]。2014年7月WHO驻华代表公布我国约有800万慢性HCV携带者，其中约250万为慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C, CHC)患者。HCV具有极高的基因多样性，分为7种基因型(GTs)和60多个亚型[2]。在中国大陆主要为1、2、3和6型，未发现4和5型。我国不同地区感染的HCV基因型不尽一致，其中以1b和2a型最为常见[3]。不同基因型感染患者病情预后和对抗病毒治疗的敏感性有所不同，且不同种族和个体对抗病毒治疗的应答也有很大差异。50%以上的1型HCV感染患者在聚乙二醇干扰素(P)联合利巴韦林(R)治疗24周后仍不能获得持续病毒学应答(sustained virological response，SVR)[4]。直接抗病毒药物(direct acting antiviral agents，DAAs)是一类靶向HCV非结构蛋白的小分子蛋白酶抑制剂，2011年第1代DAAs类药物Telaprevir(TVR)和Boceprevir(BOC)获批，与P/R组成三联方案，将感染HCV基因1型的CHC患者SVR发生率由40%～50%提高到70%～80%[5-9]。近4年来，多种DAAs新药获批上市或进入临床试验，SVR发生率进一步提高且不良反应较小，给慢性HCV感染治疗带来了革命性的变化。2014年底帕利普韦(Paritaprevir)、利托那韦(Ritonavir)、奥比他韦(Ombitasvir)联合达沙布韦(Dasabuvir)(Viekira Pak方案，简称PROD)在美国和欧洲获批用于基因1型患者。目前，PROD±R目前正在我国进行Ⅲ期临床试验，预计2018年会上市。本文对国内外PROD±R治疗慢性HCV感染临床试验进行Meta分析，分析PROD±R的治疗效果及安全性。

1 资料与方法

1.1资料来源及检索策略以Ritonavir、Paritaprevir、Ombitasvir、Dasabuvir为英文主题词，以利托那韦、帕利普韦、奥比他韦、达沙布韦为中文主题词，计算机检索2014年1月至2017年6月在Medline、PubMed、CNKI全文数据库、万方数据库等公开发表的中、英文文献。

1.2文献剔除标准试验设计描述不清，存在诊断及疗效判定标准不统一，样本资料交代不清楚，未对SVR进行观察者；合并HBV、HIV感染或肾功能衰竭者；失代偿期肝硬化、肝移植者；文献提供的数据在分析时无法转化或应用，非全文刊登者；文献非中文或英文刊登者。

1.3质量评价方法随机对照研究质量评价依据Jadad评分法：(1)是否真正随机分配到治疗组或对照组(随机方法描述正确的为2分；作者叙述为随机的为1分)；(2)是否采用盲法(患者和试验者双盲且叙述其方法的为2分；作者叙述为双盲的为1分；非盲法的为0分)；(3)是否描述退出标准及退出原因(描述的为1分；未描述的为0分)；总分最高为5分，3分以上为高质量的研究，1～2分为低质量的研究。队列研究质量评估依据NOS文献质量评价量表，≥7分为高质量。

1.4统计学方法采用Cochrane协作网提供的RevMan 5.3版统计软件进行统计学分析。通过森林图对各项研究指标进行分析。研究指标中，第12周持续病毒学应答率(SVR12)采用相对危险度(RR)作为系统评价的指标，异质性分析采用Q检验，当P>0.05时为研究间无统计学异质性，采用固定效应模型(FEM)进行Meta分析；P<0.05时为研究间有统计学异质性，采用随机效应模型(REM)分析。统计量I2值为0时表示各个研究是同质来源，若I2>56%提示研究间存在异质性，I2<31%则提示各个研究是同质[10]。计量资料采用χ2检验分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1文献纳入情况通过计算机检索，共检索出帕利普韦、利托那韦、奥比他韦联合达沙布韦和/无利巴韦林治疗慢性HCV感染相关文献262篇，其中临床研究21篇，阅读全文并根据排除标准筛选，最终纳入4篇[11-14]英文文献(见图1)。其中3篇为RCTs，采用Jadad评分；1篇为队列研究，采用NOS文献质量评价量表评分。累计HCV基因1、4型慢性HCV感染患者805例，其中PROD组379例，PROD-R组426例，各研究的一般情况及质量评价结果如表1所示。

2.2病毒学应答情况对比PROD组与PROD-R组治疗SVR12情况，异质性检验结果显示P>0.05，I2<56%，提示异质性不显著，采用FEM。如图2所示，PROD组治疗慢性HCV感染12周可获得很高SVR，加用利巴韦林的疗效无显著性提高(Z=0.18，P=0.85)。

2.3治疗不良反应及实验室检验异常情况分析各研究均描述了不良事件和实验室检验异常。PROD-R组治疗相关不良反应共360例(84.51%)，PROD组共276例(72.82%)，差异有统计学意义(P<0.05)。普通不良事件中乏力、瘙痒、恶心、失眠、皮疹、烦躁发生率比较，差异有统计学意义(P<0.05)。实验室检验异常以贫血最为常见，其次是胆红素升高，差异有统计学意义(P<0.05)。从表2可以看出，PROD-R组不良反应发生率明显高于PROD组，这些不良反应多与利巴韦林不良反应重叠。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flow chart of study selection

2.4发表偏倚分析对4项研究SVR12绘制漏斗图，观察显示略不对称，可能存在发表偏移(见图3)。考虑各个研究涉及多个国家、多个中心，病情严重程度不同，治疗结果存在差异。对各判定指标选用不同效应模型进行再分析，结论较前无变化；按研究质量评价标准，从纳入的文献中剔除质量相对较差文献后重新进行Meta分析，结论较前无变化；根据样本量的大小对纳入的文献作分层Meta分析，结论较前无变化；对较偏离真值、权重过大或过小的研究予以剔除后进行再分析，结论较前无变化。因此，经敏感性分析可知，本研究分析结果比较稳定，结果可靠。

表1 4项纳入研究的基本特征Tab 1 Characteristics of 4 included studies

注：*：初治指既往没有接受任何抗病毒治疗；经治指既往曾接受干扰素、利巴韦林治疗，其中1例接受博赛匹韦/特拉匹韦治疗。#：肝硬化患者共80例(9.94%)，其中PROD组11例(1.37%)，PROD-R组69例(8.57%)，均为Child-Pugh A级。△：该例患者在PROD-R组。&:2例患者均为GT1b，有肝硬化，其中1例初治，另1例干扰素联合利巴韦林治疗后复发，均在PROD-R组。

3 讨论

帕利普韦是HCV NS3/4A蛋白酶抑制剂，奥比他韦是HCV NS5A蛋白酶抑制剂，达沙布韦是NS5B基因编码的HCV RNA聚合酶抑制剂，利托那韦是一种强力细胞色素P450 3A4抑制剂，无抗HCV活性，但能提高帕利普韦、奥比他韦的血药浓度峰值和谷值，4药联合治疗能显著提高SVR发生率。国外Ⅲ期临床试验[15-18](近2 000例)发现，对基因Ⅰ型CHC患者治疗12周，SVR发生率为91.8%～96.3%，其中1b型患者为98.0%～99.5% 。伴代偿期肝硬化患者治疗12周，SVR发生率为91.8%，24周SVR发生率为95.9%。一项5 000余例的Meta分析结果显示，治疗GT1或GT4型SVR发生率能达96.8%[19]。因此，有人提出，在帕利普韦、利托那韦、奥比他韦、达沙布韦4药联用的基础上，再加用利巴韦林，以期进一步提高SVR发生率，特别针对GT1a型肝炎、肝硬化患者。因此，我们对PROD治疗与PROD-R治疗的效果及安全性对比进行Meta分析。

图2 PROD组与PROD-R组SVR12对比分析森林图Fig 2 Forest plot analysis of SVR12 between PROD group and PROD-R group

表2 两组治疗相关不良反应比较Tab 2 Comparison of adverse events associated with therapy between two groups 比例/%

图3 SVR12漏斗图Fig 3 Funnel plot of SVR12

本Meta分析纳入4项临床研究，共805例慢性HCV感染者，多数为慢性肝炎患者，少数为代偿期肝硬化(共80例，占9.94%)患者；其中GT1a型14例(1.74%)，GT1b型704例(87.45%)，GT4型86例(10.68%)，1例未检测出分型。分析结果显示，利巴韦林联合PROD治疗慢性HCV感染，SVR12发生率与PROD治疗相当，两者比较无显著性差异。可以看出，本Meta分析中GT1b型占大多数，GT1a、4型均为少数，因病例少无法进行亚组分析，可能存在选择偏倚。FERENCI等[13]进行的PEARL-Ⅲ对GT1a型丙型肝炎进行了分析，由于在本Meta分析中异质性大而被排除，该分析PROD组SVR12发生率为90.2%(185/205)，PROD-R组为97.0%(97/100)，差异有统计学意义。

治疗后病毒复发者共3例，均为GT1b型，其中2例初治，1例PR经治。这3例患者均在PROD-R组。

加用利巴韦林明显提高不良事件发生率，PROD-R组总治疗相关不良事件发生率明显高于PROD组。实验室检验异常主要表现为贫血及总胆红素升高，差异有统计学意义，较少病例发生转氨酶升高。不良事件多与利巴韦林不良反应重叠。

分析结果显示，PROD治疗慢性HCV感染效果好，特别是GT1b型，加用利巴韦林疗效无显著提高，但不良反应明显增加；对于GT1a、GT4型肝炎及肝硬化患者，由于本Meta分析所涉及病例较少，无法进行亚组分析，结果显示似乎无必要加用利巴韦林，需进一步资料积累分析。