利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病患者抵抗素、内脂素影响

徐滨华 李征寒 王立平 李姗姗

肥胖和糖尿病具有共病机制，体质量或腰围增加均增加2型糖尿病的发生风险以及血糖控制的难度。研究表明，内脏脂肪增加通过多种途径与糖尿病的发病风险直接相关。内脂素、抵抗素是近些年被发现的由脂肪细胞分泌的具有促炎作用的多肽激素，目前与之相关的临床研究还较少，且各家的研究结论不一致。作者本人之前的研究证实，肥胖的2型糖尿病患者抵抗素、内脂素水平均有不同程度增高。利拉鲁肽除不仅具有降糖、减重、改善胰岛素抵抗的作用，还能抑制炎症反应的发生与进展。本研究旨在观察利拉鲁肽对肥胖2型糖尿病患者上述两种脂肪因子水平的影响，并进一步揭示影响两者变化的因素。

1 对象和方法

1.1 研究对象

2015年5月—2017年5月我院内分泌科门诊及住院伴有中心性肥胖的2型糖尿病患者（男≥90 cm，女≥80 cm）80例，诊断符合1999年WHO的2型糖尿病诊断标准。其中女性43例，男37例，年龄20～65岁，病程0.5～20年。本研究方案患者知情且经医学伦理委员会批准，研究对象均签署知情同意书。排除标准：（1）严重心肺肝肾疾病及严重高脂血症；（2）严重胃肠道疾病及急慢性胰腺炎者；（3）糖尿病急性并发症者；（4）妊娠及哺乳期患者；（5）甲状腺癌及其他恶性肿瘤患者。

1.2 研究方法

入组患者以随机数字表法分为二甲双胍亚组（M组）及利拉鲁肽亚组（L组），入组患者均给予饮食运动干预，L组予利拉鲁肽1.2～1.8 mg/d联合门冬胰岛素30，M组予盐酸二甲双胍（2 000 mg/d）联合门冬胰岛素30，二甲双胍及利拉鲁肽剂量保持不变，每周随访患者血糖波动情况，按照血糖控制目标调整门冬胰岛素30剂量，干预周期为12周。血糖控制目标：FPG：5.0～7.0 mmol/L，2 hPG：7.0～9.0 mmol/l。比较各组治疗前后BMI、WC、FPG、2 hPG、HA1C、TG、TC、HMOA-IR水平，同时留标本检测治疗前后抵抗素、内脂素水平。

1.3 统计学处理

采用SPSS 17.0统计软件进行统计分析，“Δ”代表治疗前后差值，两组间比较采用独立样本t检验，治疗前后两样本均数的比较采用配对t检验，采用Pearson相关分析，分析ΔResistin、ΔVisfatin与其他各项观察指标的相关性。采用多元回归分析，分析ΔResistin、ΔVisfatin的影响因素。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组各观察指标基线水平比较

两组各观察指标基线水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组基线水平比较

表1 （续）

2.2 结果

试验结束，M组患者无失访，L组中有2例患者因严重胃肠道反应而退出试验。

2.2.1 组内比较 M组和L组：FPG、2 h PG、HbA1C、HMOAIR、内脂素，治疗前后比较差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；L组: BMI、WC、TG、TC、抵抗素，治疗前后差异亦有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）。见表2。

表2 两组治疗前后各观察指标的变化

表2 （续）

2.2.2 两组各指标变化情况的比较 M组和L组ΔBMI、ΔWC、ΔTG、ΔTC、ΔHMOA-IR、ΔResistin、ΔVisfatin差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01），ΔFPG、Δ2 h PG、ΔHbA1C差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.2.3 ΔResistin、ΔVisfatin与其它观察指标相关性分析ΔResistin：M组和L组均与ΔTC正相关；ΔVisfatin：M组与ΔBMI、ΔWC、ΔHMOA-IR正相关；L组与ΔBMI、ΔHA1C、ΔWC、ΔHMOA-IR正相关；见表4。

2.2.4 内脂素、抵抗素的影响因素分析 M组：ΔTC是ΔResistin影响因素；ΔWC是ΔVisfatin的影响因素。L组：ΔTC是ΔResistin影响因素，ΔWC、ΔHMOA-IR是ΔVisfatin影响因素。见表5、表6。

表3 （续）

3 讨论

合并肥胖的糖尿病患者，在一定范围内，减重越多，获益越大[1]。本研究中，两组患者在胰岛素联合利拉鲁肽治疗后体质量、腰围、血脂、胰岛素抵抗程度均较胰岛素联合二甲双胍组改善。中心性肥胖是内脏脂肪堆积标志性体征，临床研究显示利拉鲁肽可以减少糖尿病患者腰围、减少内脏脂肪的堆积[2]。本研究结果与文献报道一致[3-4]，再次证实利拉鲁肽更适合肥胖2型糖尿病患者的综合治疗。

表3 两组各观察指标变化情况比较

表4 ΔResistin、ΔVisfatin的相关因素分析

表5 ΔResistin的影响因素分析

表6 ΔVisfatin的影响因素分析

近年来研究发现，抵抗素和内脂素均与糖脂代谢相关，具有介导炎症反应，调节脂肪分化、成熟和代谢的作用。作者之前的研究以及相关文献报道，均证实肥胖的2型糖尿病患者抵抗素、内脂素水平均有不同程度增高[5]。在降糖药物中，二甲双胍和利拉鲁肽均具有减重和改善胰岛素抵抗的作用，除此之外，研究证实，二甲双胍和利拉鲁肽可降低致炎因子的释放，进而发挥其抗炎作用，且还能升高抗炎因子的合成[6-7]。目前上述两种药物对肥胖2型糖尿病患者内脂素、抵抗素的影响的临床研究还较少。目前研究表明，二甲双胍可抑制肥胖2型糖尿病患者炎性因子及血清抵抗素水平[8]，应用DPP-4抑制剂可改善2型糖尿病患者血清抵抗素水平[9-10]，从而间接证实GLP-1可下调糖尿病患者抵抗素水平。另外，有学者[11]研究证实二甲双胍与利拉鲁肽均可降低肥胖2型糖尿病血清内脂素水平降低，但利拉鲁肽治疗者内脂素下降更为显著。本研究中，两组患者治疗后内脂素以及抵抗素水平均较治疗前有所降低，利拉鲁肽组降低程度优于二甲双胍组，这与文献报道一致[11]，推测抵抗素、内脂素水平的降低，与两种药物的抗炎作用有关；利拉鲁肽组降低更为明显，亦可能与其对体质量、腰围、血脂水平以及胰岛素敏感性的综合改善有关。本研究进一步的相关分析及多元逐步回归分析发现，腰围下降程度是引起内脂素下降的重要因素，作者认为可能是通过减少患者的内脏脂肪堆积而下调了血清内脂素水平，利拉鲁肽相较于二甲双胍的独到之处在于，能够增加棕色脂肪组织产热促使白色脂肪棕色化，从而更利于内脏脂肪的减少[12]，故为利拉鲁肽组改善更为显著的原因之一。

本研究表明，利拉鲁肽能有效控制血清抵抗素及内脂素水平，与其对肥胖2型糖尿病的综合改善有关，利拉鲁肽对上述两种促炎因子的作用在后续研究中将继续扩大样本量进一步探索研究。