与内脂素相关疾病的研究进展

杨裕华 王际莘

(山东省疾病预防控制中心，山东 济南 250014)

内脂素作为细胞外酶的形式，即烟酰胺磷酸二核糖转移酶，是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸生物合成的基础，也是刺激β细胞分泌胰岛素的关键〔1〕。还可以调节依赖NAD有关长寿的去乙酰化酶1(SIRT1)的活性〔2〕。犬的实验表明:内脂素可在多个器官组织产生，如脑、心脏、肝、脾、肾、胰腺、肌肉和肺组织产生，且以肝和肌肉产生最多〔3〕。

1 内脂素与代谢和内分泌

1.1 内脂素与代谢综合征 已证实降低体质量指数(BMI)与显著减少血清内脂素水平有关〔4〕。现在代谢综合征的概念集中在内脏脂肪积累所诱生的脂肪因子功能异常。由于体力活动减少，过多摄入而致营养过度，从而引起内脏脂肪堆积，这会使脂肪因子功能异常，例如纤溶酶原活化物抑制剂-1型(PAI-1)、肿瘤坏死因子(TNF-α)和内脂素过度分泌，脂联素分泌减少，这些变化引起血管和代谢疾病〔5〕。台湾的一项研究表明:以代谢综合征和健康者比较，其血清内脂素与代谢综合征无显著关系〔6〕。还有研究表明:在调整BMI和腰臀比(WHR)后，内脂素与2型糖尿病(T2DM)的独立相关作用消失了〔7〕。大鼠的实验表明:内脂素的基因表达与有否代谢综合征无关，并且其编码区域在大鼠的不同种群亦无差异〔8〕。在德国儿童进行的关于内脂素基因变异对儿童肥胖、糖代谢和血压影响的队列研究表明:内脂素基因变异可升高血压，但与BMI、糖、胰岛素和脂肪代谢无关〔9〕。在意大利年轻肥胖者进行研究并经多元回归分析表明:舒张压的增加与WHR、空腹血胰岛素(FI)和血肾素有关，而与BMI、尿钠排泄和去甲肾上腺素(NA)无关，提示增加肾素活性对中心性肥胖的高血压发生起重要作用〔10〕。而内脂素遗传变异与血肾素活性关系的研究根本基础就是遗传与舒张压有关。绝经前超重/肥胖妇女的研究表明:内脂素mRNA在皮下脂肪组织(SCAAT)的表达与TNF-αmRNA的表达呈正相关，而与BMI和游离睾酮(FT)呈负相关〔11〕。也有研究显示:内脂素与肥胖有关，且肥胖越重，内脂素水平越高〔12〕。

1.2 内脂素与T2DM 在台湾内脂素与T2DM的研究表明:以多元线性回归分析仅WHR独立地与血内脂素有关〔7〕。然而希腊的研究表明:T2DM内脂素较高，接近正常健康者的3倍，并独立于超重和肥胖。内脂素、TNF-α和白细胞介素-6(IL-6)mRNA表达在T2DM患者的外周单核细胞增高，并增加胰岛素抵抗和动脉粥样硬化的危险性〔13〕。国内对T2DM的研究表明:空腹血内脂素与BMI、WHR及空腹血抵抗素呈显著正相关，而与糖化血红蛋白(HbA1c)和空腹糖耐量(OGTT)呈负相关。多元线性回归分析显示:WHR、OGTT和HbA1c是影响血内脂素的独立相关因素，但血内脂素与T2DM无并发症患者呈独立地显著相关〔14〕。一项加强血糖控制降低T2DM患者的内脂素研究表明:T2DM患者内脂素水平显著高于正常人，循环内脂素水平与空腹血糖(FG)、OGTT和胰岛素功能指数或其他代谢或人体测量参数有关〔15〕。内脂素浓度的变化可作为代偿机制，用以改善由于胰腺β细胞功能异常所致的胰岛素缺乏。统计分析表明:平均颈动脉内膜中层厚度(CIMT)与年龄、内脂素和饥饿激素相关，内脂素和饥饿激素可作为T2DM患者动脉粥样硬化的生物标志物〔16〕。在T2DM肾损害间断透析病人的内脂素、晚期糖化终末产物(esRAGE)以及HOMA-IR高于正常对照，给予这些病人胰岛素，其低的esRAGE与胰岛素抵抗有关，而内脂素水平与其血胰岛素浓度呈正相关，并且这些病人的腰高比(WeHR)是血内脂素水平和HOMA-IR的决定因子，胰岛素抵抗使esRAGE和内脂素二者联系起来〔17〕。内脂素与一些药物如罗西格列酮和二甲双胍治疗的T2DM则血内脂素水平升高，但无统计学意义〔18〕。还有血管紧张素转换酶抑制剂(ACE)和血管紧张素受体阻滞剂(ARB)通过活化过氧化物酶体增殖蛋白活化受体γ(PPARγ)刺激脂肪细胞、骨骼肌细胞和脐静脉内皮细胞(HUVEC)内脂素的释放而发挥抗糖尿病的作用，像诸如替米沙坦、缬沙坦和赖诺普利等ARB和ACE都可刺激内脂素的释放〔19〕。坎地沙坦在应用12个月后可显著升高内脂素，其与内脂素和脂联素的相关系数分别为0.53和0.59，显示坎地沙坦不仅升高内脂素还可升高脂联素，有益于抗糖尿病〔20〕。然而也有报告:由于内脂素不受噻唑烷二酮类(TZD)的调节，故不可能对胰岛素敏感起作用，也不是TZD药物的靶点〔21〕。关于1型糖尿病(T1DM)的研究表明:T1DM患者的内脂素水平较低〔22〕。但也有报告在T1DM患者血内脂素水平升高〔23〕。出现相矛盾结果的原因现尚不清楚，部分原因可能是研究人群、年龄及其发病时间较短有关。

1.3 内脂素与甲状腺疾病 在西班牙一项研究表明，在甲亢和甲低患者的甲状腺机能正常化后，其内脂素显著增加，提示内脂素在稳定激素过程中是独立于人体测量参数(BMI、WHR等)、炎症和胰岛素抵抗的因素〔24〕。但在台湾进行研究表明，内脂素与胰岛素和HOMA-IR无关，提示因突眼性甲状腺肿所致的甲亢血内脂素水平升高，甲亢组血内脂素不与胰岛素抵抗指标有关〔25〕。

1.4 内脂素与柯兴综合征(CS) 在西班牙对37例CS患者进行长期研究，结果表明，尽管CS长期治愈，但中心性肥胖及其不良脂肪因子分泌持续存在，使机体长期处在低度炎症，增加了患心血管病的危险性。还提示CS治愈后仍应给予二甲双胍来逆转糖皮质激素(GC)对腺苷一磷酸(AMP)活化蛋白激酶的抑制作用，改善胰岛素抵抗〔26〕。

1.5 内脂素与急性胰腺炎 一项基础研究表明:在内脂素21427位等位基因与严重急性胰腺炎发病危险性的增加有关(OR=2.75，95%可信区间 1.26 ～5.98)〔27〕。

2 内脂素与循环系统

2.1 内脂素与心脏 内脂素还可激活前生存激酶:磷脂酰肌醇-3-OH(PI3K)、蛋白激酶B(Akt)和促分裂原活化蛋白激酶激酶1和激酶2(MEK1/2)细胞外调节激酶1和激酶2(Erk1/2)。实验研究已证实活化这些激酶是通过线粒体通透性转换孔道(mPTP)的抑制给予心脏保护作用。是否内脂素通过这些机制也能对心肌产生直接的保护作用尚不得知。英国的心肌梗死小白鼠模型实验表明:在心肌再灌注时，内脂素可显著减少心肌梗死面积，证实由内脂素对心脏的保护作用是对心肌细胞的直接作用，再灌注时内脂素延迟打开mPTP以减少心肌损伤，还有对心肌的保护作用是依赖活化的前生存激酶:PI3K和MEK1/2〔28〕。

2.2 内脂素与高血压 一项关于内脂素与高血压关系的研究表明:血内脂素水平与血压、胰岛素敏感和炎症无关，提示内脂素调节异常并非高血压发病的致病机制〔29〕。动物实验表明:自发性高血压大鼠(SHR)、自发脑卒中倾向的高血压大鼠(SHR-SP)和以正常血压为对照组的威斯塔-京都大鼠(WKY)血及骨骼肌的内脂素表达无差异;另外，还在L6大鼠骨骼肌细胞培养中检测到内脂素，提示骨骼肌分泌内脂素，支持内脂素是激酶的观点〔30〕。

2.3 内脂素与动脉粥样硬化 在不稳定动脉硬化损伤中发现基质金属蛋白(MMP)和炎症脂肪因子定位于巨噬细胞的泡沫细胞对动脉硬化起作用〔31〕。但当胰岛素受体的信号通路被阻滞时，所有对斑块不稳定作用消失，提示内脂素作为炎症介质作用于巨噬细胞的泡沫细胞。新的数据表明:内脂素剂量依赖性刺激MCP-1的产生，通过NFkB和PI3K激酶通路，但不通过MEK通路，这些观察增加了内脂素对血管内皮的前血管生成和前动脉粥样硬化作用。有研究表明:内脂素还通过信号转导子和信号转录活化子3(STAT3)作为对内皮活化的一个介质和生物标志物，由内脂素诱导STAT3依赖的内皮IL-6产生及其IL-6介导的内脂素诱生血管生成，即可通过靶向内脂素/STAT3/IL-6信号轴进行干预治疗〔32〕。实验研究表明:内脂素在人的微小血管和大血管的内皮细胞中上调MMP和血管内皮生长因子(VEGF)的产生，其还与前血管生成分子通过多种信号途径如经促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)、PI3K、Akt和VEGF2受体(VEGFR2)相互作用，使内皮细胞增殖，从而内脂素诱生血管内皮增生〔33〕。

3 内脂素与泌尿生殖系统

3.1 内脂素与肾病 在一项相关研究中，内脂素水平与肾小球滤过率(GFR)呈反比，与IL-6、高敏感CRP(hsCRP)、可溶性血管细胞黏附分子(sVCAM)-1呈正比，较高的血内脂素水平可预测慢性肾病(CKD)患者的死亡率，甚至在调整年龄和性别后仍是如此，但在附加校正GFR、sVCAM-1、血清清蛋白和血IL-6后则情况改变〔34〕。测定406例不同期的非糖尿病CKD患者及8例健康对照者，与CKD1-2期患者和健康人比较，CKD3-5期患者内脂素显著升高，内脂素与血流灌注扩张的GFR呈反比;多元回归模型显示:内脂素、GFR水平、年龄、脂联素、HOMA指数、hsCRP与血流灌注扩张显著相关〔35〕，另外表明蛋白尿程度和血内脂素独立地与肱动脉超声血流扩张有关。血内脂素与CKD内皮功能失常有关，损伤的GFR与血内脂素增加有关，这是由于肾脏排泄内脂素减少，此可解释血内脂素与年龄呈正相关〔36〕，但也有报告内脂素与年龄呈负相关〔37〕。在透析病人血内脂素与hsCRP呈显著正相关，但与血清清蛋白呈负相关〔38〕。

3.2 内脂素与多囊卵巢综合征(PCOS) 对70例PCOS患者的研究表明:血内脂素与胰岛素敏感呈负相关(r=-0.27)，还分别与其血清睾酮和游离雄激素指数呈正相关(r=0.47，r=0.48)。这说明内脂素与胰岛素抵抗呈正相关，并作为瘦型PCOS妇女雄激素过多症的生物标志物〔39〕。研究表明:PCOS患者血内脂素高于正常对照，但血hsCRP和IL-6两组相似，血内脂素水平与总胆固醇(TC)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、多毛症计分、总睾酮和游离雄激素指数(FAI)呈显著正相关。提示血内脂素水平与HDL-C有关，且为雄激素过多症的生物标志物，但与瘦型PCOS妇女前炎症因子生物标志物和胰岛素抵抗无关〔40〕。血内脂素/胰岛素比值与促黄体激素(LH)和FAI呈正相关，而与性激素结合蛋白(SHBG)呈负相关，且LH和SHBG又是血内脂素的决定因子。从而显示特异性脂肪因子反映了PCOS下丘脑-垂体-卵巢轴的病理变化〔41〕。另一项研究表明:滤泡液内脂素浓度与卵泡恢复的数量显著相关(r=0.891)，人颗粒膜黄体(GL)细胞产生内脂素，以人绒毛膜促性腺激素(hCG)和前列腺素E2(PGE2)治疗可使内脂素合成增加，而内脂素可诱生GL细胞环加氧酶-2(COX-2)mRNA表达，但促卵泡激素(FSH)并不影响内脂素mRNA的表达〔42〕。研究表明:亚洲PCOS妇女内脂素水平显著高于同年龄的健康对照，其内脂素水平与PCOS患者的收缩压和舒张压及2 h糖负荷(2hPG)呈正相关，血内脂素水平与PCOS糖耐量异常(AGT)患者的FI、TC、收缩压和舒张压显著相关，与前二者呈显著负相关，与后二者呈显著正相关〔43〕。

4 内脂素与免疫/炎症

4.1 内脂素与风湿性关节炎(RA) 研究表明:RA患者与关节液(ST)、外周单核细胞(PBMC)和外周血颗粒细胞(PBG)中内脂素基因表达均显著高于对照组，RA患者血内脂素浓度也显著高于对照组，提示内脂素在RA炎症过程中起活化因子的作用，故可作为一候选靶点〔44〕。还有研究表明:在RA关节滑膜的成纤维细胞(RASFs)中，内脂素上调是通过Toll样受体(TLR)配体(TLRL)和细胞因子，这些配体和细胞因子特征性地存在于RA患者的关节中，内脂素自身可活化NF-κB及活化因子蛋白-1，还诱生 RASFs中的 IL-6、IL-8、MMP-1、MMP-3 和单核细胞中的TNF-α;因此提示:在RA患者，内脂素作为一前炎症因子和关节炎变性介质可成为治疗的靶点〔45〕。

4.2 内脂素与炎性肠疾病(IBD) 研究表明:内脂素、抵抗素及胰岛素均在肠炎活动期增高，前二者起炎症作用，后者有抗炎作用。IBD可导致血中脂肪因子大量相似的改变，克罗恩氏病(CD，节段性肠炎)和溃疡性结肠炎(UC)患者有高胰岛素血症，令人意想不到的是高胰岛素血症对IBD复发率具有保护作用，标志着胰岛素在IBD上具有调节代谢-炎症反应的作用〔46〕。

4.3 内脂素与发作性睡眠病 发作性睡眠病是一严重的睡眠紊乱，其特征为过度的白昼睡眠、猝倒和有肥胖趋势，其可有多种病因，但至少部分有遗传背景，在患者中有人白细胞-同向重复单元抗原2(HLA-DR2)的发病率高，提示自家免疫涉及本病的病理生理，该病与神经递质食欲素(下视丘泌素)缺乏有关，由于自家免疫的作用，可特异性的引起下丘脑含下视丘泌素的细胞变性、降解。患者血内脂素增高，这又由于内脂素同样也是具有免疫调节作用的PBEF。德国的研究表明:内脂素仅在HLA-DR2抗原阳性者中较高，其占患者的大多数，而少数HLA-DR2阴性者内脂素并不高，且不能与对照组区别，提示发作性睡眠病患者免疫调节紊乱〔47〕。

5 内脂素与运动系统

5.1 内脂素与骨质疏松 动物实验表明:紫花洋地黄皂角苷配体可以显著增加小鼠骨髓基质细胞(BMSC)增殖，抑制脂肪细胞的分化、增殖，减少内脂素分泌、过氧化物酶体增殖蛋白活化受体γ2(PPARγ2)及脂肪酸结合蛋白(ap)2，并使脂肪细胞向成骨细胞转移，此至少是通过对PPARγ的抑制且经P38 MAPK信号通路起作用，因此该药成为预防骨质疏松及其相关疾病发生的药物〔48〕。研究表明:在经脂肪重量和年龄调整后，内脂素与髋骨密度(BMD)无明显相关。而脂联素与BMD呈显著负相关，显示脂联素在骨质量上发挥负作用〔49〕。内脂素像胰岛素一样通过胰岛素信号通路能刺激人成骨细胞的胰岛素受体(IR)、胰岛素受体底物1(IRS-1)和IRS-2的酪氨酸磷酸化，能促进成骨细胞糖的转运、成骨细胞增殖和1型胶原蛋白的产生;另外还增加人成骨细胞基质的矿化，下调成骨细胞分泌骨钙素，增加BMD，提示成骨细胞是内脂素的直接靶点，而内脂素、脂肪、T2DM和骨代谢间关系值得进一步研究〔50〕。然而，也有研究证明:内脂素与股骨颈的BMD呈负相关，还提出了骨免疫领域和与炎症相关的骨丢失的动态过程，内脂素作为一炎症因子而影响骨代谢，未来需搞清哪些前炎症细胞因子诱生破骨形成，而哪些细胞因子则反之〔51〕。

5.2 内脂素与骨关节炎(OA) 内脂素通过(1)促进PGE2的合成;(2)触发带有4型的血小板应答蛋白模体的解整联蛋白、金属蛋白域(ADAMTS-4)和ADAMTS-5的表达;(3)促进MMP-3和MMP-13的合成和释放;(4)减少关节软骨细胞合成高分子的前列腺素，从而内脂素具有软骨分解代谢的功能，在OA病理生理上起重要作用，故内脂素可作为一新的治疗靶点〔52〕。肥胖与OA的关系并非简单的个体体重增加对关节组织的机械压力，更为重要的是脂肪因子对关节的可溶性因素，特别是内脂素、瘦素和抵抗素对骨关节的前炎症作用。

6 内脂素与呼吸系统

6.1 内脂素与急性肺损伤(ALI)ALI犬模型的研究表明:ALI上调的内脂素可反映肺对机械力和炎症刺激的暂时腔隙反应，虽然在无损伤的肺中内脂素表达适度，但在ALI时，内脂素增加5倍。与小鼠和大鼠的模型相比，犬更适合研究机械异质性，这是人ALI的基本特性。由于机械的和生物现象对与换气相关的肺损伤遍及全肺，该研究分离犬内脂素cDNA和重组内脂素的表达，为未来内脂素作为ALI生物标志物潜在作用的解释提供了工具〔3〕。

6.2 内脂素与严重阻塞性睡眠暂停-低呼吸综合征(OSAS)为研究OSAS患者血内脂素的定值水平测定内脂素与睡眠特性的潜在关系及一些生化指标，对非糖尿病的严重OSAS患者和正常对照进行比较，结果表明:OSAS患者的空腹胰岛素显著高于对照组，但内脂素与睡眠潜伏期、甘油三酯、总睡眠时间、2期睡眠百分比、快速动眼睡眠(REMS)及低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)的相关系数分别为 0.539、0.584、-0.659、-0.496、-0.577、-0.804，提示:严重OSAS患者内脂素水平与睡眠结构特点有关，然而，内脂素与胰岛素抵抗和夜间低氧无关〔53〕。

7 内脂素与癌症

在结直肠癌、乳腺癌患者内脂素过度表达，胰腺癌、胃癌和前列腺癌都可见内脂素增高，即使在雄激素不敏感的前列腺癌内脂素也可诱生癌细胞增殖、转移及血管生成。还发现内脂素过度表达的肿瘤细胞在内脂素基因敲除后，其对抗肿瘤药物(依托泊苷)更为敏感。因此，这些数据证实以内脂素作为靶点可以是一新的治疗癌症的方法。慢性炎症与肿瘤的进程及其化学抗性有关，而乳腺癌组织内脂素表达与低氧诱生因子-1α(HIF-1α)有关。内脂素与胃癌、结肠癌进程显著相关，其可作为癌症进程的生物标志物〔54〕。进一步研究是以内脂素抑制剂作为重要工具研究经线粒体途径引起癌细胞凋亡的触发机制。

8 内脂素与其他疾病

8.1 内脂素与非酒性脂肪肝(NAFLD) 一项横断面研究表明:内脂素与肝门炎症显著相关，其在肝叶炎症、肝纤维化和脂肪变性时也升高，但无统计学意义。此可能的解释是:(1)内脂素在肝脏可起胰岛素拟态分子产生炎症作用。(2)内脂素可直接起炎症作用，如诱生IL-6和CD4+。(3)内脂素是这些肝病患者炎症状态的附带现象，并非对肝脏的直接作用。NAFLD患者血内脂素水平可以预测其肝门炎症的存在与否〔55〕。

8.2 内脂素与慢性丙型肝炎(CHC) 在CHC患者血内脂素水平升高，并与肝炎的活动性有关。这些发现确证了内脂素在CHC炎症过程的致病性上起特殊作用。内脂素作为一前炎症因子和/或对肝炎损伤起保护作用。血内脂素的测定可作为区分肝坏死性炎症活性程度的工具，但不能代替组织学评价，其似乎并不与CHC肝纤维化有关〔56〕。

8.3 内脂素与肝硬化 血内脂素在肝硬化者显著降低，这归因于减少其在肝脏的表达和产生，血内脂素并不与胰岛素抵抗有关，但与肝葡萄糖的产生及动脉酮体率(KBR)有关。提示内脂素NAD生成的性质与代谢间有潜在的联系〔57〕。

8.4 内脂素与胆石症 胆石症分胆固醇胆石症和色素胆石症，前者由于不正常的胆固醇代谢和与肥胖相关的疾病，后者是因在胆道机械阻塞后细菌降解、胆汁脂肪沉淀所致。但二者均可与内脂素呈显著的正相关。并且前者内脂素水平显著高于后者，细菌培养阳性的血内脂素水平显著高于阴性的。肥胖、胆汁感染及最后白细胞增多均可解释内脂素升高。在胆固醇胆石症患者BMI≥25的血内脂素与白细胞计数间呈正相关并显著高于BMI≤25者的。本研究还提示内脂素可作为不同类型胆石症的预测因子〔58〕。

综上所述，尽管2005年由日本大阪大学学者发现内脂素至今仅5年时间，但国际上对内质素的研究方兴未艾，这其中出现不少有争论的研究结果，例如内脂素结合胰岛素受体调节糖代谢就倍受争议，一些研究未能重复出内脂素结合胰岛素受体的情况，日本学者于2007年在美国《科学》杂志登载撤回2005年的这一文章〔59〕。由于内脂素在机体分布广泛，功能复杂，研究结果存在差异甚至相矛盾的情况。相信随着研究的深入，内脂素的作用会更加明确。

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