抑郁症的客观判别：基于光学脑成像的静息态功能性连接检测和分析

朱绘霖 许 洁 李江雪 彭红军

1(中山大学第三附属医院儿童发育行为中心，广州 510630)2(华南师范大学华南先进光电子研究院，光及电磁波研究中心，广州 510006)3(中国联合网络通信有限公司广东省分公司，广州 510627)4(华南师范大学心理咨询研究中心，广州 510631)5(广州脑科医院临床心理部，广州 510170)

引言

抑郁症(depressive disorders)是一种精神疾病，患者通常表现出抑郁、焦虑状态，并且伴随着认知和生理上的症状。目前，抑郁症主要是专业的临床工作者根据患者的行为表现和主观报告来进行判断。脑成像技术不仅能够揭示抑郁症症状背后的神经基础，其获取的影像学结果也对抑郁症的诊断和判别起到支持作用。以往许多神经影像学的研究表明，抑郁症患者在前额皮层(prefrontal cortex, PFC)的结构、功能上存在异常[1-4]。在结构上，有研究表明，抑郁症患者前额皮层的脑灰质体积减少[5]，以及白质集中程度降低[5-7]；在功能上，有研究指出，为了和健康对照组达到相同的表现程度，抑郁症患者会在前额皮层表现出更高的激活[8]。

功能性近红外光谱(functional near-infrared spectroscopy, fNIRS)，是近20年来迅速发展的无创光学脑成像技术[9-12]。通过修正的比尔朗伯定律(modified Beer-Lambert law)，fNIRS可以测量统一量纲的含氧血红蛋白(oxygenated hemoglobin,Δ[HbO])、脱氧血红蛋白(deoxygenated hemoglobin,Δ[Hb])、总血红蛋白(total oxygenated hemoglobin, Δ[HbT])的相对浓度变化量。fNIRS的优点包括无创、轻便、低成本,与其他脑成像技术有良好的兼容性以及成像环境方便，而且有较高的时间分辨率(ms量级)和可接受的空间分辨率(cm量级)。目前，fNIRS不仅可以应用在正常人的研究中[13-15]，而且还更多地用于研究神经、精神疾病的患者[16]，比如抑郁症患者等，目的是揭示患者的典型和非典型的大脑血氧代谢活动[17-19]。尽管存在一些局限，比如光的有限穿透深度、容易受脑外噪声的影响，但fNIRS仍然在临床中具有巨大的应用潜力。

fNIRS不仅可以用于任务态的研究，还可以用静息态功能性连接(resting-state functional connec-tivity, RSFC)的研究。RSFC是指通过大脑在休息或睡眠状态呈现出的缓慢的自发震荡(<0.1 Hz，也称为“低频波动”)来反映不同脑区间的同步性，最初通过功能性核磁共振成像在典型大脑中发现[20-21]。与健康受试者相比，RSFC的非典型模式与许多神经、精神疾病有关[22]。例如，抑郁症患者表现为皮质-边缘系统功能性连接降低[23]，默认网络功能性连接增强[24]，认知控制网络、默认网络、情感网络到内侧前额皮层的连接性增强[25]，以及内侧前额皮层和脑岛、外侧前额皮层的连接性增强[26]。利用fNIRS对静息态大脑自发血液动力学信号波动的研究表明，健康受试者在相关功能区域存在较强的时间相关性[13，27-29]。笔者之前的一个静息态fNIRS研究表明[18]，抑郁症患者前额皮层呈现出显著降低的左右半球连接性。一项近期的研究通过fNIRS测量大脑前额皮层和中央后回区域之间的功能性连接，揭示了老年抑郁症患者对比健康对照组在静息态这两个区域间的连接性增强[30]。

如前所述，fNIRS具有无创、轻便、适合临床研究的特点，并能够有效揭示抑郁症潜在的神经机制。那么，由fNIRS所揭示的抑郁症患者大脑皮层的血液动力活动特征，是否能够作为抑郁症的客观判别标准？本研究中，笔者尝试通过线性判别分析(linear discriminant analysis, LDA)和支持向量机(support vector machine, SVM)来验证这个问题,同时LDA和SVM的原理和实现将在研究方法部分进行介绍。

1 方法

1.1 受试者和范式

共招募28个抑郁症患者(20女，8男，分类为抑郁症组)和30个年龄匹配的正常成年人(9女，21男，分类为健康对照组)。抑郁症组受试者来自广州脑科医院(广州惠爱医院)以及中山大学第三附属医院，他们均由专业的精神科医生根据《精神疾病诊断与统计手册(第4版)》(the fourth edition of Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, DSM-IV)诊断为抑郁症;健康对照组受试者是来自华南师范大学的学生。受试者均为右利手。实验开始前，所有的受试者都签署了知情同意书，并且被要求坐直在沙发上面，在整个8 min的静息态实验过程中尽量休息放松，但不可以睡着或者有其他任何的动作。该实验范式由华南师范大学伦理委员会审核。

1.2 fNIRS测量

在实验中，使用的fNIRS系统型号是FOIRE-3000(Shimadzu Corporation, Kyoto, Japan)。该系统由3个波长(780、805、830 nm)共同工作，时间分辨率为85 ms(采样频率为11.76 Hz)。14个发射光纤和13个接收光纤，共同42个通道覆盖于大脑的PFC。根据国际10-10系统，将13通道和30通道置于FPZ和APZ。为了进一步明确通道所覆盖的大脑区域，采用3D定位仪(Fastrak, Polhemus, USA)来记录10-10系统4个参考点(NZ、CZ、AL、RL)和27个光纤的外部空间坐标。然后，通过NIRS-SPM工具包的NFRI函数，将这些坐标转换为42个通道在蒙特利尔神经学所空间(Montreal neurological institute space, MNI space)的位置坐标和大脑皮层区域的估计，如表1所示(其中，L为左侧，R为右侧)。在实际测量中，发射光纤和接收光纤间的距离为3 cm。图1展示了大脑测量区域以及通道分布[31]。根据定位结果，将整个PFC分为3个感兴趣区域(regions of interest, ROIs)，包括额下回(inferior frontal gyrus, IFG)、额中回(middle frontal gyrus, MFG)和额上回(superior frontal gyrus, SFG)。图1中白色通道位于脑沟或3个ROIs交界之处，在本研究中不做进一步分析。

图1 42个光学通道在前额皮层的位置(红色、绿色和蓝色通道分别位于额下回、额中回和额上回，白色通道不做分析)Fig.1 The positions of 42 channels in the prefrontal cortex (Channels colored with red, green and blue are separately located in IFG, MFG and SFG. Channels colored with white are beyond analysis).

表1 通道MNI坐标、对应ROIs及对应脑区的能性估计(NIRS-SPM)

1.3 数据分析

在本研究中，由于Δ[HbO]对血液动力活动变化最为敏感，所以只针对其数据做进一步分析。第1步，采用独立成分分析(independent component analysis, ICA)来滤除原始信号中的全局成分[32-33]，用频率为0.008～0.09 Hz的带通滤波器获取低频自发血液动力活动信号，并滤除原始fNIRS信号中的呼吸、心跳和Mayer波等成分[28]。第2步，计算每个受试者的左右半球连接性，即每个受试者左半球一个通道和右半球对称通道的皮尔逊相关系数(Pearson correlation coefficientsr)，然后根据所选的3个ROIs来平均ROIs内的r值，而r值平均后的误差使用Fisher’sr-z和Fisher’sz-r来消除。第3步，采用独立样本t检验，检验抑郁症组和健康对照组的左右半球连接性的显著差异性，FDR校正用于控制多重比较带来的显著性误差[34]。第4步，使用LDA和SVM，检验通过fNIRS获取的大脑皮层静息态功能性连接模式是否能够客观辨别受试者属于抑郁症组还是健康对照组。

LDA的基本思想是将高维模式样本投影到最佳的判别矢量空间，以达到抽取分类信息和压缩特征空间维数的效果，投影后保证模式样本在新的向量空间上有最大的类间距离和最小的类内距离，即最大的分离性[35-36]。这可以通过最大化Fisher线性判别实现，即

(1)

式中，Sb和Sw分别是原始样本的类间矩阵和类内矩阵，它们分别定义如下：

式中，ui是第i类的样本平均值，ni第i类的样本数，m是总的样本数，x表示原始样本。

根据拉格朗日乘子法，式(1)可以转换为

Sw-1Sbw=λw

(4)

从式(4)可以看出，最佳投影向量w就是Sw-1Sb最大特征值所对应的特征向量。得到最佳投影向量w之后，可以做出过原始平均样本点且垂直于w来获得分离平面。

SVM的基本思想是寻找一个平面，使得最近的训练样本(支持向量)到该平面的距离可以达到最大值。二维的分离平面可以由下式给出，即

f(x)=rx+b

(5)

式中，r∈R2为分离平面，x∈R2为样本点，f(x)=±1为两个类别。

最佳的分离平面r'(最大化支持向量到平面距离)可以通过最小化下式获得，有

(6)

式中：等号右边第一部分是关于支持向量到分离平面的距离(值越小表示距离越大)；第二部分是关于样本训练误差(值越小表示误差越小)，其中C是回归参数，εi是第i个分类错误样本的误差，n是总的分类错误样本数量。

图2(a)显示一个简单的LDA的例子，横坐标和纵坐标是原始数据样本的两个特征；正三角形属于类别1，倒三角形属于类别2，星号是原始样本平均点；直线1(line1)是LDA最佳投影向量，直线2(line2)是LDA的最佳分离平面。图2(b)显示一个简单的SVM的例子，横坐标和纵坐标是原始数据样本的两个特征；正三角形属于类1(-1)，倒三角形属于类2(1)，圆圈是支持向量，直线3(line3)是SVM的最佳分离平面。

图2 分类例子。(a)线性判别分析LDA；(b)支持向量机SVMFig.2 Examples of classification. (a) Linear dis-criminant analysis; (b) Support vector machine

2 结果

图3显示的是抑郁症组和健康对照组在不同ROIs(额下回、额中回、额上回)下的左右半球连接性(平均值±标准差)。独立样本t检验指出，抑郁症组在额下回(t56=3.741,P=0.001,Pcorrected< 0.05, Cohen’sd=0.999)、额中回(t56=2.259,P=0.028,Pcorrected< 0.05, Cohen’sd=0.604)的左右半球连接性显著低于健康对照组。额上回的左右半球连接线和对照组差异不显著(t56=1.977,P=0.053,Pcorrected>0.05, Cohen’sd=0.528)。

图3 抑郁症组和健康对照组在不同ROI的左右半球连接性(**表示Pcorrcted< 0.01, *表示Pcorrected< 0.05)Fig.3 Left-right correlations of different ROIs between major depressive disorders and healthy controls (**: Pcorrected< 0.01, *:Pcorrected< 0.05)

根据图3的结果，选择有显著性差异的其中两个参数(额下回和额中回左右半球连接性)作为受试者的两个特征指标。然后，随机选取75%的数据(44个受试者，其中21个抑郁症组、23个健康对照组)作为训练集，25%的数据(14个受试者，其中7个抑郁症组、7个健康对照组)作为测试集，并做10次重复试验来消除分割数据集时的随机性。

图4呈现了LDA和SVM训练后的结果，横坐标和纵坐标分别为样本的两个特征。正三角形属于抑郁症组，倒三角形属于健康对照组。在图4(a)中，直线1(y1=0.674x)是LDA最佳的投影向量，直线2(y2=-1.484x+1.446)垂直于直线1且经过预测样本中心点(星号)，是LDA最佳分离平面。在图4(b)中，圆圈为支持向量，直线3(y3)是SVM最佳分离平面。最终，使用LDA获得了73.57%的预测正确率，使用SVM获得了74.29%的预测正确率。

图4 样本训练结果。(a)线性判别分析LDA；(b)支持向量机SVMFig.4 Training results of samples. (a) LDA; (b) SVM

3 讨论

本研究采用fNIRS检测抑郁症组和健康对照组的静息态功能性连接，并计算前额皮层(包括额下回、额中回、额上回)的左右半球连接性。在这一基础上，选择了两个有显著性差异的参数(额下回和额中回的左右半球连接性)作为样本的两个特征维度，并采用线性判别分析和支持向量机对样本进行训练和预测。

和前人研究一致，本研究进一步证实了抑郁症患者在PFC的功能紊乱[3-8]。此外还发现，抑郁症患者的PFC的功能缺陷不仅跟特殊的认知或者情感任务相关，而且是一种自发的、固有的功能紊乱。以往研究认为，PFC包含了两个重要的认知网络：背外侧前额皮层(包括双侧IFG)和情绪调节、自我意识和自我反省相关，腹内侧前额皮层(包括双侧MFG和SFG)和注意力和执行控制有关[39]。本研究发现，抑郁症患者在背外侧前额皮层和腹内侧前额皮层的静息态功能性连接低于健康对照组的状态，为抑郁症患者在情绪调节、自我意识以及注意力和执行控制的异常提供了证据，与抑郁症患者表现情绪低落、自卑、认知功能减退等症状相对应。前额皮层不同认知功能网络的异常，分别揭示了抑郁症患者不同的病理机制。

在本研究中，当采用LDA对全部58个样本进行训练时，获得了71.43%的敏感度和83.33%的辨别度。具体来讲，28个抑郁症有20个分类正确，30个健康对照组有5个被判别为抑郁症组。同样地，采用SVM对全部58个样本进行训练时，获得了64.29%的敏感度和86.67%的辨别度。通过LDA和SVM，可以获得较高且几乎相同的敏感度和辨别度，并且LDA算法和SVM算法在时间复杂度上和空间复杂度都不算太高。和前人研究[35]一致，由于LDA和SVM的高分类准确度以及快的执行速度，超过一半(67.7%)的脑机接口研究使用LDA(42.2%)和SVM(25.5%)作为分类判别的方法。然而，本研究的结果中只展示了二维模式判别的结果，即只采用两个主要特征来进行判别。那么，提高数据的维度，是否可以增加判别的准确性呢？进一步，本研究选择左右半球相关性一共15个通道作为数据样例的特征(共15个维度)，采用SVM将AD和HC进行分类以及后续的预测工作。同样的，本研究随机选取总样本75%的数据样本进行训练，随机选取25%的数据样本进行预测，并做了10次交叉验证，平均获得了71.43%的预测正确率。进一步，得到了72.86%的敏感度和70.00%的辨别度。可见，提高数据的维度并不能提高预测准确率。

4 结论

本研究采用了功能性近红外光谱成像技术来测量抑郁症患者和健康受试者前额皮层8 min的静息态功能性连接。首先，采用独立成分分析滤除全局成分，以及0.008～0.09 Hz的带通滤波器滤除呼吸、心跳、Mayer波成分;其次，计算前额皮层3个脑区(额下回、额中回和额上回)左右半球连接性;然后，选取了2个有显著差异的参数(额下回和额中回的左右半球连接性)作为样本的2个维度，并采用了线性判别分析和支持向量机的方法来进行训练和预测；最终，均获得了73%～74%的预测准确率。这个结果强有力地证明，用功能性近红外光谱成像技术获得静息态功能性连接，作为客观地辨别受试者是否属于抑郁症患者是可行的、有效的。