瑞戈非尼三线治疗转移性结直肠癌的预算影响分析

朱水清 刘 瑾 孙文韬 宣建伟

（1上海盛特尼医药科技有限公司 上海 200030；2 拜耳医药保健有限公司 北京 100020； 3中山大学医药经济研究所 广州 510006）

结直肠癌（CRC）是全球男性中第三大常见癌症，且是全球女性中第二大常见癌症。结直肠癌每年新增病例约136万例，且每年近70万例患者死于结直肠癌，在中国，每年新发病例约37.6万例，近19.1万例患者死亡[1-2]。大约25%的患者在新诊断时已经发生转移，且最终将有50%的CRC患者随着时间的推移而发生转移[3]。

在过去的十年里，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗有了显著进步。此前，该疾病的治疗多年来仅限于以氟尿嘧啶（5-FU）为基础的单药治疗方案或与奥沙利铂或伊立替康的联合治疗方案[4]。近年来，以血管内皮生长因子（VEGF）和表皮生长因子受体（EGFR）作为靶标的单克隆抗体的开发和引入，为mCRC治疗带来了新的选择，极大地改善了患者的生存期。然而，实际上所有患者终将发展成难治性疾病并发生疾病进展，且对于上述标准治疗方案治疗失败的患者，仍然需要新的治疗方案来满足他们的治疗需求。

瑞戈非尼是一种口服多激酶抑制剂，可靶向作用于血管生成、基质和肿瘤受体酪氨酸激酶[8]，于2017年获得中国国家食品药品监督管理总局批准，作为治疗转移性结直肠癌（mCRC）患者的三线治疗药物，用于治疗既往接受过以氟尿嘧啶、奥沙利铂和伊立替康为基础的化疗及既往接受过或者不适合抗VEGF治疗、抗EGFR治疗（如果为KRAS野生型）的mCRC患者。该批准是基于Ⅲ期临床试验CONCUR研究，结果表明在既往接受过至少两线mCRC治疗或者无法耐受前线治疗的亚组患者中，安慰剂组的中位OS为6.3个月，而瑞戈非尼单药治疗可使中位OS提高至8.8个月，且死亡率降低45%（风险比 = 0.55）。在既往未接受过靶向治疗的亚组患者中，安慰剂组的中位OS为4.9个月，而瑞戈非尼组的中位OS为9.7个月（风险比 = 0.31），瑞戈非尼单药治疗可显著提高患者总生存期[5-7]。

图1 预算影响分析模型

瑞戈非尼是目前中国结直肠癌领域唯一的新型口服靶向药物，被国家卫健委（原卫计委）医政医管司颁布的《2017中国结直肠癌诊疗规范》推荐为晚期结直肠癌患者的三线标准治疗。目前瑞戈非尼尚未纳入国家医保报销目录。为提高患者对该药品的可及性，并评估该药纳入医保目录将带来的基金负担，本研究对瑞戈非尼纳入和未纳入国家医保目录两种情况进行了医保基金的预算影响分析。

1 研究方法

1.1 模型结构

本研究采用决策分析模型，从政府医疗保险的角度，以2019年为基线年，评估未来3年瑞戈非尼（两轮系统治疗后治疗转移性结直肠癌）进入国家医疗保险报销药品目录后对医保基金的影响，为医保提供决策支持及实证参考，具体见图1。

1.2 模型数据

1.2.1 目标治疗人群数据

根据2016年中国统计年鉴[9]，中国有1,353,250,000人，医保覆盖率为95%，由此计算出我国的医保覆盖人群为1,285,587,500人。2017年发表的最新《2013 年中国恶性肿瘤发病和死亡分析》显示，我国结直肠癌发病率[10]为0.02%，晚期转移性结直肠癌所占结直肠癌患者比例、晚期结直肠癌患者就诊率和治疗率来自于18位临床专家调研，其中晚期转移性结直肠癌所占比例为50%，就诊率为90%，治疗率为85%，医保报销率为70%。根据临床专家咨询数据， mCRC三线治疗患者的构成见图2。

1.2.2 市场份额数据

转移性结直肠癌三线治疗市场份额如表1所示。瑞戈非尼市场份额数据为预估值，在2019、2020、2021和2022年的市场份额预计分别为10.0%、12.0%、14.0%和15.0%（即进入医保后第一年市场份额增长2%，其后两年分别增长2%和1%，由拜耳公司提供）。其他各组治疗方案市场份额来源于专家咨询。

1.2.3 用药数据

单纯化疗方案的使用情况分布由临床专家咨询获取，FOLFOX的权重为13%，FOLFIRI的权重为18%，CapeOX/XelOX的权重为10%，伊立替康+5 FU+/-奥沙利铂的权重为15%，雷替曲塞的权重为10%。

两轮系统治疗之后的后续用药情况如下：使用瑞戈非尼的患者自购药月数为3.2个月，服药月数为3.2个月[5]；使用贝伐单抗+FOLFOX/FOLFIRI的患者自购药月数为5.3个月，服药月数为5.3个月[13]。使用西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI的患者自购药月数为3个月（考虑PAP方案），服药月数为4.1个月[12]。使用单纯化疗的患者自购药月数为3.9个月，服药月数为3.9个月，为各化疗方案加权获得[14-17]。

各治疗方案的不良反应[11,12,13]见表2：瑞戈非尼的手足皮肤反应发生率为16.2%，血胆红素升高发生率为6.6%，ALT升高发生率为6.6%，高血压发生率为11.0%。

图2 接受三线治疗的mCRC患者的构成

表1 市场份额数据

表2 各治疗方案的不良反应

1.2 .4成本数据

各组治疗方案月均费用数据来自于专门为本研究所做的一项肿瘤科专家的问卷调查。本研究共调查了18名来自北京、上海、广州、哈尔滨、成都和郑州共6个城市的肿瘤学专家。要求每位专家根据其最近有代表性的（选择最近使用该治疗方案的6个月病案）mCRC患者来完成费用调查问卷，他们均具有主治及主治医师以上职称。采用研究人员与专家进行一对一面对面访谈形式，对专家详细解释了各个访谈数据的含义，并跟专家仔细确认填写数据的理由。对数据录入和分析中的极值进行回访，根据专家给出的数据填写理由及调整理由，并结合中国人群的体表面积和平均价格测算出来的疗程费用进行进一步调整，以确保数据的准确性。实验室检验包括血常规、凝血功能、生化检查、肿瘤物质标记、RAS基因检测、尿常规等，检查项目包括心电图、CT和核磁共振（MRI）等。调查结果见表3，药物费用的中位数方面，单纯化疗方案费用最低，为5,500元；西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFI RI方案费用最高，为77,000元。瑞戈非尼作为口服靶向药，费用为30,240元，且根据临床专家反馈，其作为口服靶向药物，辅助用药、检查检验情况和就诊频次与最佳支持疗法类似。

表3 各组治疗方案的月均费用（单位：元）

表4 目标治疗人群（人次）与医保基金节约（单位：元）

除此之外，问卷还调研了各组治疗方案相关的每例不良反应的治疗费用。如，手足皮肤反应单例的治疗费用为100元，高血压单例的治疗费用为600元，神经病变的治疗费用为600元，血红蛋白异常的治疗费用为400元，腹泻的治疗费用为100元，ALT升高为600元，中性粒细胞减少为500元，血胆红素升高为675元，低磷血症和疲劳临床反馈无相关花费，皮疹为150元，恶心呕吐为400元，腹痛为100元。

2 研究结果

2.1 基础分析结果

基础分析结果显示：2019年至2022年总治疗人群（患者数）分别为38,196人， 38,428人，39,391人和40,378人，瑞戈非尼进入医保（假定为2019年）后，使国家医保总基金在2020至2022年每年分别节约了90,242,885元（约0.90亿元），66,992,070元（约0.67亿元），46,761,818元（约0.47亿元），见表4。2020-2022年的预算影响分摊到每位参保人身上，平均每人每年大概节约了0.08元，0.06元，0.04元。总体而言，瑞戈非尼进入医保后会节约医保基金的投入，分摊到每位治疗患者身上后，每人每年最多节约2,348元，最少节约1,158元。

2.2 敏感性分析结果

为验证基础分析的稳健性，本研究还对关键影响因素进行了单因素敏感性分析。敏感因素包括：瑞戈非尼的月治疗费用、市场份额、医保报销比例以及瑞戈非尼组月均实验室检验成本。其结果显示，基础分析研究结论未发生改变，说明基础分析结果具有稳健性。

2.2.1 瑞戈非尼月治疗费用的影响

图3 瑞戈非尼月治疗费用变化（药品降价）的年均预算影响

图4 瑞戈非尼进入医保后市场份额变化的年均预算影响

国家医保谈判一般都同时伴随着药品降价，因此价格的下降是对医保基金影响较大的一个因素。假设瑞戈非尼的月治疗费用从现有30,240元，分别降低10%（月均达到27,216元）和20%（月均达到24,192元），瑞戈非尼进入医保后会更加节约医保基金的投入。以2020年为例，随着瑞戈非尼从不降价到降价10%、20%，医保节约分别为0.9亿、1.1亿和1.3亿，见图3。

2.2.2 瑞戈非尼市场份额的影响

药品进入国家医保后的一年，一般都伴随着药品销售额的一个快速增长，因此市场份额的变化对国家医保基金有很重要的影响。假设瑞戈非尼在进入国家医保后第一年的市场份额，从12%升高到14%，再升高到16%（即相对医保前的2019年，瑞戈非尼第一年销量较前年增长20%，变为增长40%，60%），瑞戈非尼进入医保后仍然节约医保基金支出。以2020年为例，随着瑞戈非尼第一年销量的增长从20%到40%，再到60%，医保基金节约分别为0.9亿元、0.7亿元和0.5亿元，如图4。

2.2.3 医保报销比例的影响

国家医保谈判中确定的医保报销比例也会对医保基金产生一定影响。基础分析中医保报销比例设定为70%，假设医保报销比例提升到75%和80%，分别对其进行敏感性分析。分析结果显示，随着医保报销比例的提升，瑞戈非尼仍然保持对医保基金的节约，并且节约的金额有所增加。这是因为，随着整体医保报销比例的提升，除了瑞戈非尼以外，其他现有治疗药物花费了更多医保基金，纳入瑞戈非尼以后，一部分现有治疗花费被替代，使得医保基金总额反而有更多的节约。以2020年为例，对应医保报销比例70%、75%和80%，瑞戈非尼纳入医保带来的基金节约分别为0.90亿元、0.97亿元和1.03亿元，如图5。

2.2.4 实验室检验成本的影响

鉴于表3中各方案实验室检验成本差异巨大，基础分析中瑞戈非尼组实验室检验成本月均费用为585元，贝伐单抗+FOLFOX/FOLFIRI组为5,029元，西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI组为6,104元，本研究假设瑞戈非尼组的月均实验室检验成本提升到5,029元和6,104元，分别对其进行敏感性分析。分析结果显示，随着月均实验室检验成本的提升，瑞戈非尼仍然保持对医保基金的节约。这是因为，随着整体医保报销比例的提升，除了瑞戈非尼以外，其他现有治疗药物花费了更多医保基金，纳入瑞戈非尼以后，一部分现有治疗花费被替代，使得医保基金总额反而有更多的节约。以2020年为例，对应瑞戈非尼组月均实验室检验成本为585元，5,029元和6,104元，瑞戈非尼纳入医保带来的基金节约分别为0.90亿元、0.58亿元和0.50亿元，如图6。

图5 瑞戈非尼进入医保后医保报销比例变化的年均预算影响

图6 瑞戈非尼实验室检验成本变化的年均预算影响

3 结论

预算影响基础分析结果显示，若将瑞戈非尼三线治疗转移性结直肠癌纳入国家医保报销药品目录，在纳入后第的1-3年可节省医保基金支出分别为9,024万元、6,699万元、4,676万元。

敏感性分析结果显示，瑞戈非尼的月治疗费用从不降价调整到降价10%和20%，纳入医保后首年的市场份额从增长20%增加到40%和60%，医保报销比例从70%上调到75%和80%，以及瑞戈非尼组检验费用从585元上调到5029元和6104元，都能起到节省医保基金的作用，说明基础分析的结果比较稳健。

4 讨论

本研究主要存在以下局限：（1）本研究未考虑未来3年的结直肠癌治疗市场新的抗肿瘤药物或适应症的获批对用药人群及各抗肿瘤治疗药物价格的影响，本研究无法预测其具体的冲击程度，因此未予考虑。（2）目标治疗人群数据、市场份额数据、用药数据和成本数据主要来自于18位临床专家调研结果，虽然调研过程中考虑到了专家所在地域的代表性并对数据作了二次回访和核查，但仍有可能与现实情况有所出入，这有待于未来通过数据库研究或真实世界研究等方法进行相互验证。（3）本次预算影响分析是假定医保会在2019年度进行报销目录动态调整，未考虑政策实施的实际情况带来的影响。（4）本研究仅就瑞戈非尼价格调整、市场份额变化、医保报销水平和实验室检验成本四个因素进行了单维度的敏感性分析，没有做四个因素综合变化的分析，同时也未考虑现有其它抗肿瘤药物同等时间或时段内价格和市场份额突发变动对医保基金支付的升降变化影响。

尽管有以上局限，本研究证实瑞戈非尼作为一种结直肠癌治疗领域的创新药物在逐步纳入医保目录的情况下，并没有增加医疗总费用以及医保基金，反而节省了医保基金。基金的节省主要体现在瑞戈非尼谈判价格的降低，以及替代现有治疗药物花费等各个方面。

创新药物的准入决策涉及到医保、企业、患者、社会等多维度的考虑及博弈。本研究评价了转移性结直肠癌三线治疗领域纳入瑞戈非尼的预算影响分析，有助于帮助决策者综合评估其临床应用价值，以便于医保部门合理分配医疗卫生资源。