miR-140表达与肿瘤发生发展关系的研究进展

李维娜，何飞

MicroRNA是真核生物中的一类小分子非编码RNA，能调控约1/3人类基因的表达，在细胞发育、分化、增殖、凋亡和肿瘤发生发展等生理及病理过程中都发挥着重要作用[1-7]。miR-140最早被发现表达于软骨细胞，能够调控软骨的发育[8-9]。近年来越来越多的研究发现miR-140在多种肿瘤中呈低表达，可能发挥抑癌基因的作用[10]。

1 miR-140概述

MicroRNA主要通过结合mRNA的3'非翻译区(UTR)来影响mRNA的降解或翻译，进而在转录后水平调控基因的表达。microRNA的5'端6～9个核苷酸的种子序列(seed sequence)与mRNA的3'-UTR形成不完全互补，因此一个种子序列可能与数百个mRNA结合，调控数百个靶基因的表达。microRNA由Ⅱ型RNA聚合酶合成，首先在核内转录成初级转录本miRNA(pri-miRNA)，后者经Drosha核糖核酸酶剪切加工后形成约70nt大小、呈茎环样结构的前体miRNA(pre-miRNA)，pre-miRNA在转运蛋白Exportin-5和Ran-GTP的作用下转运出细胞核。在核糖核酸内切酶Dicer的作用下，pre-miRNA被加工为大小约20～23个碱基对的双链RNA，后者与RNA诱导的沉默复合物(RISC)结合之后解开双链，此时将靠近5'端的一条RNA链称为miR-X-5p，而靠近3'端的互补链称为miR-X-3p。通常情况下，microRNA只有一条RNA链丰度高，而另一条则被降解[2-4]。但是，人miR-140与大多数microRNA不同，有miR-140-5p和miR-140-3p两种形式(图1)，二者表达丰度基本相当[11]，其内在的分子机制目前仍不清楚。

miR-140位于人染色体16q22.1上，该位点是染色体的脆性部位(图2)。研究发现，miR-140位于E3泛素连接酶WWP2的内含子中，成熟miR-140与WWP2-C的剪接体基因共表达，受其启动子调控[12]。

图1 pre-miR-140的茎环结构以及两种成熟形式Fig.1 A stem-loop structure and two mature forms of pre-miR-140

图2 miR-140在人类染色体的位置Fig. 2 Schematic diagram of the position of miR-140 gene

2 miR-140与肿瘤

2.1 miR-140与乳腺肿瘤 miR-140与乳腺癌密切相关。在早期乳腺癌中，Li等[13]比较了正常乳腺组织和不同恶性程度乳腺导管内原位癌(DCIS)miRNA表达谱的差异，发现DCIS中miR-140-3p表达降低，且DCIS恶性程度越高，miR-140-3p表达越低；进一步研究发现，在雌激素受体阴性(ERα–)的基底样癌中，肿瘤干细胞(CD44+CD24–)的miR-140-3p表达水平低于乳腺干细胞；在乳腺癌发生模型MCF10中，过表达miR-140-3p可抑制克隆形成和细胞增殖，抑制肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤生长，而敲低miR-140-3p则能促进肿瘤细胞的增殖、抑制细胞凋亡。研究发现，在ERα–的乳腺癌肿瘤干细胞中，miR-140-3p低表达与DNA的异常甲基化有关。miR-140启动子区CpG岛的甲基化程度明显增高，用DNA甲基转移酶抑制剂处理后，miR-140表达水平升高。此外，对miR-140-3p的下游靶基因进行分析发现，miR-140-3p可能是通过调控干细胞调节因子人性别决定区Y框蛋白9(SOX9)和乙醛脱氢酶1(ALDH1)的表达来影响肿瘤干细胞生长的[13]。

同时，在雌激素受体阳性(ERα+)的侵袭性和非侵袭性乳腺癌中，miR-140-3p的表达水平亦下降[14]。miR-140-3p能调控雌激素受体(ERα)作用下乳腺癌肿瘤干细胞的自我更新，从而发挥抑癌基因作用。ERα通过雌二醇(E2)结合于miR-140-3p启动子区的雌激素应答元件(ERE)，抑制miR-140-3p的表达，进而导致miR-140-3p的下游靶基因干细胞调节因子SOX2表达升高。

与Li等[13]的研究类似，Yoshida等[15]亦发现miR-140能调控乳腺肿瘤干细胞的干性，发挥抑制肿瘤的作用。他们发现抑癌基因Rb通过正性调节miR-140的表达，抑制白细胞介素6(IL-6)的表达，而IL-6能促进肿瘤干细胞、胚胎干细胞的自我更新[16]。但是Rb如何调控miR-140的表达，其机制尚未阐明。

外泌体是调节肿瘤干细胞龛活性的一个重要途径[17]。Gernapudi等[18]发现紫草素(SK)能使乳腺脂肪前体细胞外泌体中的miR-140含量明显增加，从而抑制乳腺肿瘤干细胞的自我更新和肿瘤生长，发挥抑癌作用。此外，miR-140也能作为判断乳腺癌患者预后的指标之一。Chang等[19]发现高表达miR-140-3p的患者预后好。

2.2 miR-140与肝脏肿瘤 肝癌是最常见的肿瘤之一，我国肝癌发病率居世界首位[20]。肝癌的发生与肝脏的慢性炎性反应密切相关，与核转录因子-kappa B(NF-κB)信号传导失调有关[21]。Takata等[22]发现miR-140-3p能抑制NF-κB共激活因子NRIP的表达，从而抑制NF-κB的信号活性。Takata等[23]通过进一步建立二乙基亚硝胺(DEN)诱导肝细胞肝癌(HCC)模型，发现miR-140敲除小鼠更容易出现HCC。分子机制研究表明，蛋白质-RNA复合物miRNP蛋白DEAD框解旋酶20(DDX20)表达降低可导致miR-140-3p功能障碍，使其下游靶基因Dnmt1表达增高，金属硫蛋白MTs启动子区CpG岛甲基化，MTs表达下降，NF-κB信号活性增强，从而促进肿瘤的发生[23]。

除miR-140-3p在肝癌中发挥抑癌基因作用外，miR-140-5p也可抑制肝癌细胞的生长。Yang等[24]发现在肝癌组织和多种肝癌细胞系中miR-140-5p表达降低。他们发现miR-140-5p通过调控下游靶基因转化生长因子β受体1(TGFBR1)和成纤维细胞生长因子9(FGF9)，调节转化生长因子β(TGF-β)和丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号通路，从而影响肝癌细胞的转移和增殖。Yan等[25]发现miR-140-5p可作用于下游靶基因脯胺酰异构酶Pin1，降低蛋白激酶B(Akt)和细胞外调节蛋白激酶(ERK)的磷酸化，阻断多种促癌信号的激活。Lv等[26]发现乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)能诱导肝癌细胞非编码长链RNA(lncRNA)Unigene56159的表达，而Unigene56159是miR-140-5p的竞争性内源RNA(ceRNA)，拮抗miR-140-5p行使功能，因此，HBV可通过Unigene56159/miR-140-5p/Slug途径促进HCC的侵袭和转移。

miR-140-5p不仅在HCC中发挥抑癌作用，同样也在胆管细胞癌中发挥抑制肿瘤的作用。研究发现，miR-140-5p在胆管细胞癌中呈低表达，其靶基因肿瘤促进基因(tumor promoting gene)Septin2表达上调[27]。

2.3 miR-140与肺癌 近年来，研究者对miR-140在肺癌中的作用机制展开了一系列研究。Yanaihara等[28]早在2006年就比较了肺癌组织与正常肺组织的microRNA表达谱，从中发现43种表达异常的microRNA，其中肺癌组织中miR-140-5p表达下调。Tan等[29]进一步比较了肺组织与肺鳞状细胞癌(SCC)的microRNA表达谱，发现了5个可以区分正常组织与癌组织的具有差异表达特性的microRNA，miR-140-3p即为其中之一，它在SCC中表达降低。Kong等[30]和Dong等[31]亦发现miR-140-3p在肺癌组织中低表达，而其过表达可抑制肺癌细胞的增殖、侵袭和迁移，其靶基因为ATP6AP2和ATP8A1。Yuan等[32]发现miR-140-5p在非小细胞肺癌组织和细胞系中低表达，miR-140-5p的低表达导致其靶基因胰岛素样因子1受体(IGF1R)高表达，从而促进肿瘤细胞的增殖、侵袭和转移。Zhang等[33]发现Smad3是miR-140-5p的靶基因，肺癌细胞中miR-140-5p的低表达导致pSmad3活性增强，后者不仅促进上皮间质转化(EMT)，促进肿瘤细胞的侵袭、转移，同时也作用于癌基因Trib2启动子，增加Trib2的表达，促进肺癌细胞增殖。

本课题组研究发现，单核细胞向巨噬细胞分化相关基因(MMD)在肺癌组织中高表达，且与miR-140-5p的表达呈负相关，而进一步研究表明MMD是miR-140-5p的靶基因[34]。miR-140-5p通过调控MMD的表达而影响细胞增殖相关信号途径MAPKERK1/2的活性[34]。

Izzotti等[35]通过建立大鼠吸烟模型，发现吸烟能使大鼠肺组织中miR-140的表达下降，因此推测miR-140是吸烟导致肺癌的分子机制之一。

2.4 miR-140与消化道肿瘤 miR-140与各种消化道肿瘤的发生、发展、侵袭和转移密切相关。在食管癌中，Li等[36]发现，与相邻正常的食管组织相比，miR-140-5p在食管癌组织中表达水平降低。进一步研究表明，在食管癌细胞中，miR-140-5p可通过调控靶基因Slug的表达来影响肿瘤细胞的侵袭和转移。

Liang等[37]发现，miR-140-5p在胰腺癌组织和细胞系中表达明显下降，在人胰腺癌PANC-1细胞中，过表达的miR-140-5p能削弱肿瘤细胞的增殖和侵袭能力。同时，他们的研究还发现，miR-140-5p能作用于靶基因凋亡刺激蛋白P53的抑制因子(iASPP)，过表达miR-140-5p会降低PANC-1中iASPP、肿瘤蛋白63(ΔNp63)、基质金属蛋白酶2/9(MMP2/9)的水平，从而发挥抑癌作用。

Zou等[38]发现，在胃癌组织和多种胃癌细胞系中存在miR-140-5p表达降低的情况，在人胃癌细胞HGC-27中过表达miR-140-5p能抑制肿瘤细胞存活和克隆形成，导致G0/G1期阻滞，推测其分子机制可能是miR-140-5p作用于靶基因SOX4，从而抑制了胃癌细胞的增殖。

Piepoli等[39]通过microRNA表达谱筛选了19例结肠癌样本中差异表达的microRNA，发现4个失调的miRNA，即miR-195、miR-1280、miR-140-3p和miR-1246，其中miR-140-3p表达下调。Zhang等[40]发现结肠癌样本和细胞系中miR-140-5p的表达下调，通过靶基因血管内皮生长因子A(VEGFA)影响肿瘤细胞的增殖、侵袭，且miR-140-5p低表达的程度与结肠癌的恶性程度及患者生存率密切相关。与此研究相似，Yu等[41]发现，结肠癌中的miR-140-5p表达下降，但不同的是，miR-140-5p可能是通过靶基因血小板反应蛋白解整合素金属肽酶5(ADAMTS5)和胰岛素样生长因子结合蛋白5(IGFBP5)来影响结肠癌细胞的侵袭和迁移的。赵文月等[42]认为miR-140-5p通过作用于靶基因蠕虫果蝇母抗同源蛋白3(Smad3)来影响结肠癌细胞的侵袭和转移。Zhai等[43]研究发现miR-140-5p还能调控结肠癌肿瘤干细胞(CSC，CD44highCD133high)的功能。体外实验发现，过表达miR-140-5p能明显抑制CSC的生长和干细胞球的形成，而体内研究则发现过表达miR-140-5p可抑制结肠癌CSC的成瘤和转移[43]。他们认为miR-140-5p可通过靶基因Smad2来调节结肠癌的增殖和侵袭、转移。此外他们还发现miR-140-5p可使自噬相关蛋白12(ATG12)的表达降低，从而干扰CSC的自噬能力。尽管miR-140-5p能抑制结肠癌CSC的增殖能力，但Song等[44]认为miR-140-5p可导致CSC对5-氟尿嘧啶等细胞周期化疗药物的敏感性降低。

2.5 miR-140与骨肉瘤 miR-140最早被发现高表达于软骨细胞，其与软骨的发育密切相关[8-9]。但miR-140与骨肿瘤的关系尚不清楚。Xiao等[45]发现，与正常骨组织相比，骨肉瘤中miR-140-5p的表达下调，过表达miR-140-5p能抑制骨肉瘤细胞的增殖和迁移。miR-140-5p能通过作用于靶基因组蛋白去乙酰化酶4(HDAC4)抑制骨肉瘤细胞的增殖。Song等[44]发现，miR-140-5p可诱导p53和p21蛋白的表达并作用于靶基因HDAC4，使骨肉瘤细胞在G1和G2期阻断，抑制细胞增殖。同时，体外研究发现，由于miR-140-5p抑制细胞周期的作用，导致骨肉瘤细胞对5-氟尿嘧啶等细胞周期特异性化疗药物不敏感。但与此不同的是，Meng等[46]发现，在对化疗药物抵抗的骨肉瘤组织标本中miR-140-5p的表达明显低于对化疗药物敏感的标本，故推测过表达miR-140-5p可增强骨肉瘤细胞对甲氨蝶呤等化疗药物的敏感性，其分子机制是miR-140-5p作用于靶基因高迁移率族核小体结合域蛋白5(HMGN5)，从而抑制了细胞自噬，而自噬则是肿瘤化疗药物抵抗的重要机制之一[47]。

2.6 miR-140与其他肿瘤

2.6.1 头颈部肿瘤 Sand等[48]用microRNA芯片技术分别筛选了皮肤基底样细胞癌组织与正常组织、皮肤鳞状细胞癌与正常组织中差异表达的microRNA，分别发现了10个和6个表达下调的microRNA，而miR-140-3p是其中之一。Jing等[49]发现，miR-140-5p在下咽癌肿瘤组织中低表达，并且与下咽癌患者肿瘤TN分期明显相关，miR-140-5p能抑制下咽癌细胞的迁移和侵袭能力，这种作用可能是通过调控整合素金属蛋白酶10(ADAM10)的表达，进而影响Notch1蛋白的激活来实现的。Kai等[50]在舌部鳞状细胞癌中也发现miR-140-5p可通过ADAM10调控舌癌细胞的迁移和侵袭，同时还发现迁移相关基因HDAC7、层粘连蛋白Gamma 1(LAMC1)和配对盒基因6(PAX6)是miR-140-5p的靶基因。

2.6.2 神经系统肿瘤 胶质瘤是神经系统最常见的肿瘤。Liu等[51]发现，miR-140在胶质瘤样本和细胞系中低表达，在胶质瘤细胞中过表达miR-140-5p能抑制细胞的增殖和侵袭，他们推测miR-140发挥此作用的靶基因可能是ADAM9。肿瘤相关的lncRNA H19在多种肿瘤中呈高表达[52]，Zhao等[53]发现H19在胶质瘤中高表达，且能与miR-140-5p结合并抑制其功能，导致miR-140-5p下游靶基因iASPP的表达升高，而后者升高能够促进肿瘤细胞存活。

2.6.3 血液肿瘤 Reddemann等[54]筛选了30例血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITL)样本的microRNA表达谱，发现miR-140-3p表达下调。Correia等[55]发现miR-140-5p在急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)样本和细胞系中低表达，其靶基因是与T-ALL发生密切相关的促癌基因T淋巴细胞白血病因子1(TAL1)。

2.6.4 泌尿生殖系统肿瘤 宫颈癌和卵巢癌都是女性的常见肿瘤。Su等[56]在宫颈癌标本中发现miR-140-5p和miR-140-3p都呈低表达，且miR-140-5p低表达与患者的预后密切相关，同时还发现miR-140-5p能通过靶基因IGF2BP1调控肿瘤细胞生长、侵袭和转移。Iorio等[57]通过microRNA芯片技术比较了69例恶性卵巢癌样本、15例正常卵巢样本和5种卵巢癌细胞系中差异表达的microRNA，其中miR-140-5p表达下调。Miles等[58]通过microRNA芯片发现在卵巢癌样本中miR-140-3p呈低表达。Lan等[59]进一步研究发现，部分miR-140-5p通过作用于靶基因血小板源性生长因子受体A(PDGFRA)而发挥抑制卵巢癌细胞生长的作用。Ingelmo-Torres等[60]发现，膀胱癌组织中miR-140-5p表达水平降低，且miR-140-5p的表达水平越低，膀胱癌的恶性程度越高。Wang等[61]进一步研究发现，过表达miR-140-5p可通过降低ΔNp63基因的表达来抑制膀胱癌的进展。

2.7 miR-140的促癌作用 尽管在大多数肿瘤中miR-140都能发挥抑制肿瘤生长、侵袭和转移的作用，但也有相反的报道。研究发现miR-140-3p在脊索瘤中表达增高，增高的miR-140-3p与肿瘤复发和患者预后密切相关[62]。甲状腺乳头状癌患者血清中miR-140-3p水平明显高于甲状腺良性结节患者[63]。

综上所述，miR-140受多种因子调控，在多种肿瘤中呈低表达，无论是成熟的miR-140-5p还是miR-140-3p，在乳腺癌、肝癌、肺癌、消化道肿瘤、骨肉瘤等多数肿瘤中均发挥着抑癌基因作用。由表1可见，它们通过抑制多种下游靶基因的表达，调控肿瘤细胞的增殖、凋亡和侵袭转移。

3 展 望

miR-140在大多数肿瘤中低表达，可能成为多种肿瘤的标志物之一，与其他指标相结合，可用于健康筛查、早期诊断和肿瘤复发的检测。此外，检测组织样本或血液中miR-140的表达水平可能有助

于判断肿瘤的恶性程度及预后情况。

表1 miR-140在多种肿瘤中的表达及其下游靶基因和功能Tab.1 Expression, target and function of miR-140 in different tumors

miR-140在多种肿瘤中发挥抑癌基因的作用，有望成为肿瘤治疗的靶标。通过调控miR-140来治疗肿瘤的策略有：①外源性补充miR-140；②去除抑制miR-140表达的因素，促进其内源性表达；③抑制miR-140下游靶基因的表达或功能。总之，miR-140在多种肿瘤的发生发展过程中都发挥着重要作用，是一种重要的抑癌miRNA，但目前的研究仍处在初步探索阶段，进一步深入研究的结果值得期盼。

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