老年难治性胃食管反流病的临床特征分析

黄婷婷，李英男，黄启阳，杨竞

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是一种常见的上消化道疾病[1]，其发病率在欧美国家为10%～20%[2-3]。有研究表明，在美国有超过40%的成年人每月至少出现1次GERD相关症状，20%每周出现1次[4-5]。在中国，GERD症状的发生率约为12.5%[6]。目前，质子泵抑制剂(PPI)仍然是治疗反流性食管炎最重要的药物。然而，有关研究表明，在每天服用1～2次标准剂量PPI药物的情况下，仍有高达40%的GERD患者症状不能完全缓解或根本无效[7-8]，称之为难治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD)。这种情况下，通常会增加PPI剂量或更改治疗方案，但治疗效果仍不尽满意。目前探讨PPI治疗失败原因的研究较多，提出了一些PPI耐药的原因，包括生活方式、服药依从性、食管超敏反应、食管上皮超微结构和功能改变等[8]。作为特殊人群，GERD老年患者的症状不典型，病情更严重，糜烂性食管炎、Barrett食管和食管癌等并发症的发生率更高[9]。本研究旨在分析老年难治性GERD患者的临床特征，以期对治疗提供一定的帮助。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年5月－2017年4月于解放军总医院消化科住院或门诊确诊为GERD的65岁以上老年患者，均接受PPI治疗3个月以上(奥美拉唑20mg，或兰索拉唑30mg，或雷贝拉唑10mg，或泮托拉唑40mg，每日1次或2次)。根据患者对PPI药物的反应情况将其分为有效组和难治组。有效组：服用PPI后GQ量表评分＜8分，或较治疗前下降＞4分；24h食管pH监测结果为阴性；内镜下提示反流性食管炎消失，或分级降低1级或1级以上。未能达到有效组标准的患者纳入难治组。GERD的诊断标准(参照中国胃食管反流病共识意见)包括：GQ量表评分≥8分；24h食管pH监测结果为阳性；胃镜提示反流性食管炎。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：年龄≥65岁；符合GERD的诊断标准；签署知情同意书。排除标准：合并其他消化性溃疡、贲门失弛缓、卓艾综合征等上消化道疾病；消化道肿瘤及药物性食管炎患者；其他内科严重疾病而致意识不清者；精神病患者；无法完成问卷调查。

1.3 一般资料 包括患者姓名、性别、年龄、体重、身高、体重指数(BMI)、婚姻状况(已婚，离婚或丧偶)、目前是否吸烟和饮酒、既往疾病史[有无高血压、糖尿病、慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、缺血性心脏病、肾衰竭、抑郁症、幽门螺旋杆菌感染、哮喘等]，用药情况，与GERD有关的症状(反酸、胃灼热、胸痛、上腹痛、咳嗽、睡眠障碍、腹胀和吞咽困难等)。在PPI治疗前后分别填写GQ调查问卷，得分≥8分诊断为胃食管反流病。食管24h pH监测：DeMeester评分＞14.72分诊断为胃食管反流病。内镜检查反流性食管炎的严重程度及有无食管裂孔疝。

1.4 统计学处理 采用SPSS 23.0软件进行统计分析。计量资料以±s表示，符合正态分布时采用独立样本t检验，不符合正态分布时采用秩和检验。计数资料用率(%)表示，单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用logistic回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般资料 共招募319例GERD老年患者，46例失访，最终共纳入273例，其中有效组192例，难治组81例。男176例，女97例，年龄72.6±7.5岁。两组患者年龄、性别、吸烟和饮酒比例等差异无统计学意义(P＞0.05)。难治组BMI明显高于有效组，婚姻状况方面，难治组丧偶比例明显高于有效组，而已婚比例明显低于有效组(P＜0.05，表1)。

表1 两组老年难治性胃食管反流病患者一般资料比较Tab.1 Comparison of general data between two groups

2.2 基础疾病及用药情况 难治组糖尿病患者中的抑郁症患者比例明显高于有效组，而高血压、COPD、缺血性心脏病、肾衰竭、幽门螺杆菌感染、哮喘患者等的比例在两组间差异无统计学意义(P＞0.05)。用药方面，难治组服用钙通道拮抗剂和苯二氮类药物的患者多于有效组(P＜0.05)，而服用硝酸酯类药物、阿司匹林和氯吡格雷的患者比例差异无统计学意义(P＞0.05，表2)。

2.3 不典型GERD症状 难治组有咳嗽症状、睡眠障碍的患者比例高于有效组，差异有统计学意义(P＜0.05)。而吞咽困难、胸痛、上腹痛、腹胀等症状在两组间差异无统计学意义(P＞0.05，表3)。

2.4 内镜表现 有效组裂孔疝发病率明显低于难治组(P=0.026)。两组患者胃镜下均未发现D级反流性食管炎患者(洛杉矶分级)。两组患者内镜下食管炎症分级差异无统计学意义(P＞0.05，表4)。

2.5 Logistic回归分析 将上述有统计学差异的因素纳入logistic回归分析，结果显示，BMI、食管裂孔疝和抑郁症可增加PPI治疗失败的风险。此外，婚姻状况也是决定PPI治疗是否有效的重要因素，丧偶的GERD患者发生PPI治疗失败的风险更高。而高血压、糖尿病、是否服用钙通道阻滞剂或苯二氮类药物、睡眠障碍、食管炎内镜下分级等不是PPI治疗失败的危险因素(表5)。

表2 两组老年难治性胃食管反流病患者基础疾病及用药情况比较[例(%)]Tab. 2 Comparison of basic illness and medication in two groups [n(%)]

表3 两组不典型GERD胃食管反流症状的比较[例(%)]Tab.3 Comparison between two groups of patients with atypical symptoms of GERD [n(%)]

表4 两组老年难治性胃食管反流病患者内镜下表现比较[例(%)]Tab.4 Comparison of endoscopic performance between two groups [n(%)]

表5 PPI治疗失败危险因素的logistic回归分析Tab.5 Logistic multivariate regression analysis of risk factors for failed PPI treatment

3 讨 论

GERD是指胃内容物反流引起不适症状和(或)并发症的一种疾病，其典型的症状是胃灼热和反酸，抑酸治疗特别是PPI是控制症状和治疗GERD最有效的药物，但仍有约40%的GERD患者对足量PPI治疗反应不佳，即rGERD。2016年《亚太地区胃食管反流病的处理共识》将rGERD定义为：经标准剂量PPI治疗8周后，典型的症状(胃灼热、反酸)仅部分缓解或完全无缓解[10]。多种因素与rGERD的发生有关[11]。有研究显示，肥胖患者比正常人更容易发生食管酸暴露[12-14]。下食管括约肌功能缺陷在高BMI患者中更为常见，而肥胖患者食管下括约肌功能缺陷的发生率是正常体重患者的2倍[13]。此外，肥胖还可以改变抑酸药物的药代动力学，包括药物分布、代谢和清除，从而影响药物的效果[15-17]。本研究结果显示，高BMI患者容易出现PPI治疗失败。

近10年来有充分证据表明心理因素与胃肠疾病有关[18]。本研究表明，抑郁症与GERD患者的PPI治疗效果有关，难治组有4例抑郁症患者，而有效组仅有1名抑郁症患者，提示心理状态和精神压力在GERD患者的治疗中发挥了重要作用。抑郁症患者可能会变得高度敏感，能够过度感知酸反流引起的不适症状，而这些不适症状又进一步导致情绪恶化和心理压力的增加，从而造成恶性循环[18]。

此外，我们还观察到食管裂孔疝是老年GERD患者PPI治疗失败的一个重要原因。食管裂孔疝能够影响食管下括约肌的功能，并使远端食管的酸廓清功能下降[3,19]。食管裂孔疝的患病率随着年龄的增长而增加[20]，因此有很多老年GERD患者都同时患有食管裂孔疝。

本研究还发现，影响PPI治疗效果的另一个重要因素是婚姻状况。丧偶的患者更易发生PPI治疗失败，这可能与独身老人的治疗依从性较差有关。离异或丧偶的患者通常缺乏亲人或朋友的照顾，加上老年人生活自理能力差、记忆力减退导致生活质量低下，服药依从性明显下降。此外，孤独老人的抑郁、恐惧、悲观等情绪所带来的心理问题也会导致PPI的失败。因此，重视老年GERD患者的心理健康更加不可忽视。

老年rGERD患者常因反酸、胃灼热、咳嗽及睡眠障碍等症状反复就诊，治疗上通常会增加PPI剂量或更改治疗方案，但效果仍不尽满意。本研究结果提示多种因素与老年人rGERD的发生有关，须得到重视并积极治疗[5]。

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