重症创伤患者血小板/淋巴细胞比值联合血栓最大振幅与死亡的相关性分析

付鹤鹏，张玉想，魏彦芳，王振强，王改先，李晓利

严重的组织创伤和失血性休克发生时，机体会释放大量的炎症介质[1]，甚至诱发全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，进一步发展为多器官功能衰竭(multiple organ failure，MOF)[2-3]。急性创伤患者的早期死因主要为无法控制的出血和(或)重度中枢损伤[4]，而创伤患者晚期死亡的主要原因为MOF[5]。近年来，随着对血小板功能的深入研究，发现其不仅在止血过程中起着至关重要的作用，在炎症和免疫中的作用也越来越受到重视[6-7]。血小板/淋巴细胞比值(platelet-to-lymphocyte ratio，PLR)是一种将血小板计数(platelet counts，PLT)和淋巴细胞计数(lymphocyte count，LYM)结合起来的新兴的血栓炎症指标[8]，可以方便、迅速、廉价地确定炎症反应[9]。目前PLR主要应用于癌症领域，其增高可能提示癌症患者预后不良[10-12]，但目前尚无其在重症创伤领域应用的研究。本研究探讨PLR联合血栓最大振幅(maximum amplitude，MA)与重症创伤患者死亡的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2015年5月－2016年9月北京市红十字会急诊抢救中心ICU的重症创伤患者100例。纳入标准：①年龄≥18岁；②明确的外伤史；③伤后24h内入住ICU；④ISS评分＞16分。排除标准：①年龄＜18岁；②孕妇及产妇；③血液性疾病(包括贫血、脾功能亢进、恶性淋巴瘤或白血病、风湿病和骨髓疾病)；④长期使用抗凝药物；⑤入院前1个月内接受过放、化疗或骨髓移植；⑥烧伤面积＞体表面积20%；⑦ISS评分≤16分。纳入的100例重症创伤患者，男80例，女20例，其中颅脑损伤[简易创伤量表(abbreviated injury score，AIS)≥3)]41例，非颅脑损伤(AIS＜3)59例。所有纳入患者均根据严重创伤输血专家共识[13]指导给予相关治疗，并根据出院转归分为存活组(n=82)和死亡组(n=18)。本研究所有检测均获得患者监护人知情同意，符合医学伦理学标准，并获得解放军309医院伦理委员会批准。

1.2 一般资料 记录入组患者姓名、年龄、性别、ISS评分、APACHE Ⅱ评分、致伤原因、出院转归等基本资料。

1.3 监测指标 监测重症创伤患者入院后1 h内的血常规、凝血功能、血栓弹力图(thromboelastography，TEG)参数。血常规参数：白细胞计数(WBC)、红细胞计数(RBC)、血红蛋白(hemoglobin，Hb)、红细胞比容(hematocrit，HCT)、血小板计数(PLT)、平均血小板体积(mean platelet volume，MPV)、血小板分布宽度(platelet distribution width，PDW)、淋巴细胞计数(LYM)、血小板/淋巴细胞比值(PLR)。凝血参数：凝血酶原时间(prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)、D-二聚体(D-dimer，D-D)、纤维降解产物(fibrin degradation products，FDP)、纤维蛋白原(fibrinogen，Fib)；TEG参数：凝血反应时间(reaction time，R value)、凝血形成时间(kinetic time，K value)、凝固角(rate of clot formation angle，α angle)、血栓最大振幅(MA)值、凝血块强度(coagulopathy as clot strength，G value)。

1.4 检测方法 重症创伤患者确诊后立即取静脉血行血常规、凝血功能及TEG检测，所有检测结果均来源于北京市红十字会急诊抢救中心检验科。TEG检测由美国Haemoscope公司所提供的TEG 5000型凝血分析仪及TEG检测盒完成。

1.5 ISS及APACHE Ⅱ评分的计算 详细记录入院患者的伤情，计算其3个受伤最严重区域的AIS分值的平方和，即ISS评分；手术患者根据术中探查情况，术后校正AIS分值，重新计算ISS评分。根据入院第1个24h内最差的各项生命体征、血气分析、血常规、肝肾功能和电解质的检测结果，计算APACHE Ⅱ评分。

1.6 统计学处理 采用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料以±s表示，组间比较采用交叉表或单因素方差分析(one-way ANOVA)；多因素变量之间的关系采用二元logistic向后逐步回归分析。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组一般情况比较 存活组82例，死亡组18例，两组之间性别、年龄及致伤原因等差异无统计学意义(P＞0.05)。死亡发生率18.0%，交通伤为主要的致伤及死亡原因。致伤原因如下：交通伤80例，死亡15例；坠落伤8例，死亡1例；重物砸伤6例，死亡1例；摔伤2例；挤压伤2例，死亡1例；刀刺伤2例。两组ISS评分、APACHE Ⅱ评分及入院1h监测的LYM、D-D、FDP和Fib值差异均有统计学意义(P＜0.05，表1)。

2.2 Logistic回归分析 二元logistic回归分析结果显示，APACHE Ⅱ评分(OR=1.497，95%CI：1.218～1.840，P＜0.001)、MA值(OR=1.163，95%CI:1.048～1.291，P=0.004)与死亡呈正相关(P＜0.05)；PLR(OR=0.991，95%CI：0.984～0.999，P=0.018)、Fib(OR=0.971，95%CI：0.952～0.990，P=0.003)与死亡呈负相关(P＜0.05，表2)。

表2 重症创伤患者死亡危险因素的二元logistic回归分析Tab.2 Binary logistic regression analysis of the risk factors for death of severe traumatic patients

3 讨 论

创伤作为出凝血以及炎症免疫事件，尤其是重症创伤患者早期即可出现创伤性凝血障碍及炎症反应或SIRS，进而可能导致组织过度损伤，甚至出现MOF或死亡[2,14]。随着对创伤过程的深入研究，血小板功能异常在创伤患者中的作用越来越受到重视，尤其是在重症创伤患者中，血小板可以说是凝血系统与炎症免疫系统相互作用的桥梁。

本研究监测重症创伤患者入院时各临床及检验指标，并探讨其与死亡的相关性，结果显示，重症创伤患者死亡与APACHE Ⅱ评分、MA值呈正相关，与PLR、Fib呈负相关，即APACHE Ⅱ评分、MA值增高及PLR、Fib降低提示预后不佳。

APACHE Ⅱ评分不仅可以评估病情的严重程度，还能预测患者的死亡风险及预后情况[15]。冯杰等[16]回顾性了259例于急诊抢救室就诊并接受后续ICU治疗的成年重症创伤患者，发现APACHE Ⅱ评分能很好地反映病情的严重程度，预测死亡发生率与实际死亡发生率明显相关。这与本研究结果一致，APACHE Ⅱ评分与死亡呈正相关，即APACHEⅡ评分越高，死亡发生率越高。研究还发现，APACHE Ⅱ评分(OR=1.497)是所有参研指标中最能预测患者不良预后的指标。

尽管PLR在肿瘤领域的应用研究很多，但目前尚未发现其在重症创伤患者中的应用报道。Zhou等[17]对来自26项研究的13 964例患者进行了一项荟萃分析，以评价PLR在各种癌症中的预后价值，结果显示，PLR的增高可以作为各类癌症患者总生存(overall survival，OS)的负向标志物，即PLR的增高提示各类肿瘤患者的预后不良。同时Hu等[18]对来自6项研究的1446例肝癌患者进行的一项荟萃分析发现，PLR增高时具有更高的死亡风险。然而，本研究发现PLT在生存组与死亡组之间无差异，而LYM在生存组[(2.22±1.57)×109/L]小于死亡组[(3.40±1.84)×109/L]，均在正常值范围内。二元logistic回归分析发现，重症创伤患者早期PLR与死亡呈负相关，即PLR的降低可能早期预测重症创伤患者的预后不良。这与其在肿瘤领域研究的结果恰恰相反，可能是重症创伤患者与肿瘤患者的发病机制不同。肿瘤患者中，血小板一方面可以使肿瘤细胞不被免疫系统检测，同时血小板能够分泌多种血管生成和肿瘤生长因子，如血管内皮生长因子和血小板衍生生长因子，使肿瘤细胞免于被杀伤[19]，而淋巴细胞是适应性免疫和固有免疫系统的基本组成部分，在肿瘤免疫监测和凋亡中起着重要作用[20]，故血小板升高和淋巴细胞减少的相对比率可预测癌症患者不良预后。而重症创伤患者以出凝血以及炎症反应为主。这可能是PLR在创伤和肿瘤领域结果不同的重要原因，但仍有待进一步研究。

MA是评估血小板质量和Fib活性的指标，反映了所有影响血块强度的因素，主要表现为纤维蛋白-血小板相互作用[21]。研究发现，健康志愿者大约20%的血凝块强度来源于纤维蛋白，剩下的80%归属于血小板，而在创伤患者中，Fib约占总血凝块强度的30%[22-23]。因此，尽管MA值反映的是血小板与纤维蛋白原相互作用的结果，但主要为血小板功能[24]。创伤早期会出现血小板功能障碍，Kutcher等[25]发现，45%的患者在严重创伤后出现血小板功能障碍。Windeløv等[26]研究发现，血小板聚集功能与创伤严重程度无关，但通过凝血酶受体激动肽(thrombin receptor agonist peptide，TRAP)诱导的血小板高聚集性与脑损伤引起的死亡相关。有研究发现，高血小板反应在脑缺血再灌注损伤中起着有害的作用[27]，并且加重了颅脑炎症反应[28]。Harry等[29]报道，抗血小板治疗可能降低创伤患者输血相关的MOF和晚期死亡风险，这一研究表明，高血小板反应可能导致继发性器官损害，证明了血小板高聚集性可能与脑损伤后死亡风险增加有关。本研究结果与之相似，通过入院1h内的TEG的MA值反映重症创伤患者早期的血小板聚集功能，发现MA值与死亡呈正相关，即重症创伤患者早期血小板聚集功能的增加会导致其死亡增加。因此，创伤早期应密切监测MA值及凝血指标，避免由于过量应用抗凝药使机体处于超凝状态。

Fib是一种在止血过程中起重要作用的糖蛋白，其在血凝块形成过程中被转化为纤维蛋白，是重大创伤后下降的第一个凝血因子[4]。Rourke等[30]在一项前瞻性队列研究中发现，血浆Fib水平降低是创伤患者死亡发生率的独立预测因子。同时McQuilten等[31]研究发现重症创伤患者入院时Fib水平低于正常范围是预测住院死亡发生率的独立危险因子。这与本研究结果相似，重症创伤患者在伤后入院1h内的Fib与死亡呈负相关，即重症创伤患者早期的Fib降低与其死亡密切相关。因此，重症创伤患者早期合理补充Fib至关重要，当血浆Fib低于1.5～2.0g/L[13]即应该在进行成分输血的同时特别注意补充人Fib。

综上所述，APACHE Ⅱ评分升高、入院1h内MA值增高，PLR、Fib降低可早期预测重症创伤患者的不良预后。PLR联合MA值能更全面的监测重症创伤早期的凝血与炎症免疫状态，对目标性治疗有一定的指导意义。

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