前列地尔对脓毒性休克复苏达标患者急性肾损伤的影响

2018-07-09艾庆娟刘丽平帅佃奎邓园园王林军周军

解放军医学杂志 2018年6期

艾庆娟，刘丽平，帅佃奎，邓园园，王林军，周军

脓毒症(sepsis)是感染引起的严重全身炎症反应综合征(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)，可发展为严重脓毒症和脓毒性休克[1]。脓毒性休克是重症医学面临的重要临床问题，随着人口老龄化、肿瘤发病率的上升以及侵入性医疗手段的增加，脓毒症的发病率不断上升[2-3]。脓毒症病情进一步发展，可导致多脏器功能障碍综合征(MODS)，肾脏是其中最易受损的器官之一[4]。在重症监护病房，约30.6%的急性肾损伤(acute kidney injury，AKI)是由脓毒症引起[5]。脓毒性休克患者病死率达55.2%，而合并AKI时，其病死率高达67.3%，因此是否并发AKI将直接影响脓毒症患者的预后[6]。前列地尔主要成分为前列腺素E1(PGE1)，可抑制血小板释放血栓烷A2，扩张血管平滑肌细胞，舒张血管，同时还具有抗血小板聚集、细胞保护及抗炎等多种作用[7-8]。本研究观察前列地尔对并发AKI的脓毒性休克患者的肾脏保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料纳入2015年11月－2016年11月入住兰大一院东岗院区重症医学科明确诊断为脓毒性休克AKI的患者。脓毒性休克的诊断标准参照2012年国际脓毒症定义会议制定的脓毒症诊断标准[9]；AKI诊断标准[10]按照2012年3月KDIGO制定的AKI临床实践指南：48h以内血Scr增高≥26.5μmo/L，或者增加到基线值的1.5倍，且明确或经推断其发生在之前7h之内；或者尿量＜0.5ml/(kg·h)，持续6h。脓毒性休克按早期目标导向治疗(EGDT)[11]，复苏目标：①中心静脉压8～12mmHg；②平均动脉压(MAP)≥65mmHg；③尿量≥0.5ml/(kg·h)；④上腔静脉血氧饱和度或混合静脉血氧饱和度≥0.70或0.65。

1.2 纳入及排除标准入选标准：①年龄≥18岁，性别不限；②符合脓毒性休克的诊断标准；③符合AKI诊断标准；④患者或其家属签署知情同意书。排除标准：①合并神经源性休克、脑血管意外、颅脑外伤患者；②入选24h内应用硝酸盐衍生物及前列腺素类似物；③存在静脉应用血管扩张剂的绝对适应证(不稳定冠状动脉综合征)；④存在出血等治疗禁忌证；⑤疾病终末期预计24h内死亡的患者；⑥其他原因(糖尿病、免疫病等)引起的肾功能不全及肾移植术后患者；⑦孕妇、恶性肿瘤患者及免疫抑制剂治疗者。复苏达标后按纳入及排除标准，共56例脓毒性休克AKI患者纳入本研究。

1.3 分组及治疗方案本试验取得患者及家属知情同意，通过院内伦理委员会批准。按照随机数字列表法，将患者分为前列地尔组(PGE组，28例)和对照组(28例)，其中男30例，女26例；PGE组28例(男16例，年龄38.7±7.9岁)，对照组28例(男14例，年龄36.8±8.4岁)。PGE组患者在常规药物治疗的基础上，静脉内应用前列地尔10μg+100ml生理盐水缓慢静注，2/d，连续应用7d。对照组患者静脉内以同样的方式、剂量及速度给予生理盐水。

1.4 监测指标与方法比较两组患者一般基线资料，监测两组患者治疗后3、5、7d尿量、24h尿蛋白定量，采血查肾功能指标[血肌酐(Cr)、尿素氮(BUN)]、尿N-乙酰-B-氨基葡萄糖苷酶(NAG)、γ-GTP、α1-微球蛋白，以及血、尿中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL)，并观察患者2周内需要行持续肾脏替代治疗(CRRT)的百分率、病死率以及ICU平均观察天数。血Cr采用肌氨酸氧化酶法测定[9]，BUN及尿NAG采用速率法测定，γ-GTP、α1-微球蛋白及血、尿NGAL采用免疫比浊法测定。1.5 统计学处理采用SPSS 20.0软件进行统计学分析。计量资料以±s表示，组间比较采用方差分析，组内比较采用配对t检验；定性数据采用χ2检验。所有数据均采用双侧检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况本试验有73人符合诊断标准，最终入组56人，其中3人治疗48h后转科或出院，2人治疗过程中出现消化道出血，终止治疗，1人因心脏骤停死亡，2人年龄小于18岁，5人既往有高血压、糖尿病，并伴肾损害，4人拒绝参加。将入组56人随机分为PGE组与对照组(n=28)，PGE组患者在常规药物治疗的基础上，静脉内应用前列地尔10μg+100ml生理盐水，缓慢静注，2/d，连续应用7d。对照组患者静脉内以同样方式、剂量及速度给予生理盐水。具体流程如图1所示。

2.2 两组患者基线资料对比两组患者一般基线数据比较，差异均无统计学意义(P＞0.05，表1)，提示随机入组病例资料均衡，具有可比性，可纳入疗效评定分析。

2.3 两组患者肾功能指标比较两组患者治疗前尿量、血Cr、BUN、24h尿蛋白定量、尿NAG、γ-GTP、α1-微球蛋白等差异无统计学意义(P＞0.05)，PGE组治疗后第3、5、7天尿量较对照组明显增多，24h尿蛋白定量减少，血Cr、BUN明显降低，尿NAG、γ-GTP、α1-微球蛋白、血NGAL、尿NGAL明显下降(P＜0.05，表2)。

图1 试验流程图Fig.1 Flow chart of experiment

表1 两组复苏达标脓毒性休克患者基线情况比较(n=28)Tab.1 Comparison of baseline data in the two groups of septic shock patients aたer resuscitation to standard state (n=28)

2.4 两组患者预后对比与对照组比较，治疗组2周内需要行CRRT治疗的百分率、病死率、ICU住院天数及总住院天数等均降低(P＜0.05，图2)。

3 讨论

脓毒症是由一系列炎性、免疫细胞及其衍生的多种炎性介质、细胞因子、凝血物质、氧自由基等参与的错综复杂的生理-病理反应过程。因肾脏对缺血缺氧极其敏感[12]，故脓毒性休克患者极易发生AKI。据统计，脓毒性休克发生AKI的概率为48%，同时脓毒性休克合并AKI患者，病死率超过50%[13]。对脓毒性休克AKI患者早期肾功能的干预及治疗是抢救脓毒性休克患者的关键。

图2 两组复苏达标脓毒性休克患者预后比较Fig.2 Comparison of prognosis between the two groups of septic shock patients aたer resuscitation to standard state

NGAL又称人脂质运载蛋白2(lipocalin2，Ln2)或噬铁蛋白(siderocalin)，是人脂质运载蛋白家族中的一个新成员。近年来，NGAL作为一种新的肾损伤标志物备受关注。早期AKI、慢性肾病、心肾综合征等患者血清和尿液中NGAL会明显升高，其水平监测对病情轻重、疗效及预后判断具有较好的诊断价值。

前列地尔对肾血管有明显扩张作用[14]，且能激活血小板膜内腺苷酸环化酶进而增加环磷酸腺苷，从而抑制血小板释放血栓烷A2(TXA2)引起的血管收缩，间接扩张血管，因此能舒张血管，改善肾血流。此外PGE1还可减少自由基的生成防止组织的缺血再灌注损伤。

表2 两组复苏达标脓毒性休克患者肾功能指标(±s，n=28)Tab.2 Comparison of renal function in the two groups of septic shock patients aたer resuscitation to standard state (±s, n=28)

SCr. Serum creatine; BUN. Blood urea nitrogen; NGAL. Neutrophil gelatinase associated lipocalin; NAG. N. acetyl-B-amino acid; γ-GTP.γ-Glycerin tripropionate; α1-MG. α1 microspheres; (1)P＜0.05 compared with control group; (2)P＜0.05 compared with 0d; (3)P＜0.05 compared with 3d; (4)P＜0.05 compared with 5d

Item 0d 3d 5d 7d Urinary volume (ml/h)PGE group 20.88±2.55(1) 27.67±3.01(1)(2) 38.56±2.67(1)(3) 48.96±2.22(1)(4)Control group 21.33±3.13 22.42±2.23 29.34±2.11 34.45±2.78 24 urine protein quantitative (g/L)PGE group 220.22±3.44(1) 200.01±1.98(1)(2) 173.23±3.01(1)(3) 123.67±2.12(1)(4)Control group 218.45±2.32 209.27±2.36 187.77±2.90 156.33±2.57 Scr (μmol/L)PGE group 111.72±7.21(1) 198.56±6.77(1)(2) 161.98±5.23(1)(3) 134.26±7.95(1)(4)Control group 110.10±8.34 256.14±6.72 232.22±8.66 176.77±7.38 BUN (mmol/L)PGE group 8.44±2.15(1) 14.56±3.24(1)(2) 12.86±3.01(1)(3) 8.32±2.34(1)(4)Control group 8.78±2.01 19.45±2.98 17.22±4.23 14.49±3.45 Blood NGAL (ng/ml)PGE group 688.32±99.45(1) 399.42±55.58(1)(2) 152.34±40.67(1)(3) 99.17±20.02(1)(4)Control group 700.02±122.32 567.67±88.24 345.88±56.56 203.92±34.67 Urine NGAL (ng/ml)PGE group 608.65±88.21(1) 433.33±30.56(1)(2) 168.12±20.45(1)(3) 40.22±24.34(1)(4)Control group 644.23±56.79 588.78±40.62 332.45±33.98 100.09±38.55 Urine NAG (U/L)PGE group 2.10±0.23(1) 4.03±0.21(1)(2) 6.38±0.34(1)(3) 6.08±0.40(1)(4)Control group 2.05±0.18 6.12±0.23 8.23±0.38 9.24±0.24 Blood γ-GTP (U/L)PGE group 10.45±6.57(1) 17.23±5.98(1)(2) 22.45±9.18(1)(3) 22.40±10.12(1)(4)Control group 10.23±6.80 23.45±7.33 30.65±9.44 33.72±12.45 Urine α1-MG (mg/24h)PGE group 3.27±0.32(1) 6.22±0.27(1)(2) 7.98±0.45(1)(3) 7.88±0.87(1)(4)Control group 3.40±0.43 11.67±0.72 15.76±0.57 16.32±0.44

本研究中治疗组尿量较对照组多，血Cr、BUN较对照组下降明显，提示前列地尔可改善肾脏滤过功能。而尿NAG、γ-GTP、α1-微球蛋白是一种监测肾小管功能的好方法[15]。治疗组尿NAG、γ-GTP、α1-微球蛋白减少，证明前列地尔对肾小管具有保护作用。

综上所述，前列地尔对脓毒性休克AKI患者的肾功能有一定的保护作用，能降低患者病死率、ICU观察天数及CRRT治疗率，减少医疗费用及医疗资源的消耗，在临床上有一定的推广价值。但该试验为单中心，样本量有限，下一步我们将扩大样本量，同时结合动物实验更准确地说明问题。

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