急性缺血性脑卒中阿替普酶静脉溶栓后症状性脑出血的临床分析

蒋陈晓，仝瀚文，王 军*，葛卫红*

0 引言

静脉溶栓是目前临床上急性缺血性脑卒中患者实现闭塞血管再通较为有效的治疗手段，在促进患者神经功能恢复方面意义重大。目前国内外循证医学证据表明，静脉溶栓在急性缺血性脑卒中的治疗中已经取得了显著的疗效[1]，然而，在静脉溶栓过程中可能会发生一些出血相关的不良反应，比如皮肤瘀斑、胃肠道出血，严重者甚至可能引发症状性脑出血(Symptomatic intracerebral hemorrhage，SICH)。统计结果显示，SICH通常在溶栓后36 h内发生，发生率约为2%～7%[2]。尽管溶栓后SICH的发生并不常见，但其是致命性的并发症，因此，极大地限制了静脉溶栓药物阿替普酶(rt-PA)的使用和发展。本文将我院开展的rt-PA静脉溶栓治疗急性缺血性脑卒中的病例汇总如下，探讨rt-PA对患者神经功能和不良反应的影响，分析静脉溶栓后SICH的可能的发生机制和风险因素，总结现阶段SICH的干预措施和管理治疗方案，以期为临床应用提供指导意义。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择我院2015年12月至2016年12月收治的62例发病4.5 h以内给予rt-PA静脉溶栓的急性脑卒中患者。患者年龄34～87岁，平均年龄(68.5±10.9)岁；男35例，女27例。有吸烟史11例，饮酒史4例，高血压43例，糖尿病18例，高脂血症17例，房颤10例，冠心病3例，外周血管病病史4例，TIA或缺血性脑卒中病史6例，肝肾功能不全4例，消化道溃疡史4例。溶栓前NIHSS评分范围0～37分，平均NIHSS评分(9.65±8.43)分，rt-PA使用平均剂量(58.78±11.70) mg；溶栓平均时间窗(176.91±70.75) min，急诊至溶栓的平均时间(DNT) (61.96±35.23) min，溶栓前平均收缩压为(159.1±28.5) mmHg，平均舒张压为(85.0±17.8) mmHg。

1.2 入选标准与排除标准 入选标准：①根据《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》和《中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规范2016》规定，患者发病时间在4.5 h以内、头颅CT排除颅内出血，临床症状、病史和MRI检查等确诊为急性缺血性脑卒中；②患者或其家属签署知情同意书。

排除标准：①不符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》和《中国急性缺血性脑卒中静脉溶栓指导规范2016》静脉溶栓条件；②其他各种原因未予rt-PA静脉溶栓治疗。

1.3 给药方法 所有病例均予以rt-PA(爱通立，德国勃林格殷格翰)0.9 mg/kg静脉治疗(最大剂量为90 mg)。将rt-PA溶于100 ml生理盐水中，其中10%在最初1 min内静脉推注，其余90%在随后1 h内持续静脉滴注完。

1.4 观察指标 采用美国国立卫生院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评估患者使用rt-PA前后24 h内和7 d内的神经功能情况。根据NINDS研究，SICH定义为溶栓治疗36 h内、与患者临床恶化具有时间相关性、且CT证实的出血表现[3]，因此，记录溶栓后36 h内出现的出血不良反应。溶栓治疗前后24 h查头颅CT、心电图、血常规、凝血功能、尿常规、大便常规，溶栓后24 h复查头颅CT无出血则给予抗血小板或抗凝治疗。

2 结果

2.1 临床疗效评价 62例患者中，静脉溶栓治疗前后24 h内评价疗效好者26例(41.94%)，无变化者33例(53.23%)，病情加重者3例(4.84%)。溶栓后7 d内评价疗效好者42例(67.74%)，无变化者6例(9.68%)，病情加重者8例(12.90%)，脑疝死亡4例(6.45%)，家属要求提前自动出院2例(3.23%)。

溶栓前患者平均NIHSS评分为(9.65±8.43)分，溶栓后24 h患者NIHSS评分为(8.42±9.00)分，两者比较差异有统计学意义(t=2.242，P=0.029)；溶栓后7 d患者NIHSS评分为(5.95±8.82)分，与溶栓前比较差异有统计学意义(t=2.642，P=0.011)。

2.2 不良反应分析与干预措施 62例患者中，使用rt-PA静脉溶栓36 h内出现的出血不良反应共12例(19.35%)，包括：牙龈、皮肤黏膜出血5例(8.06%)，消化道出血2例(3.22%)，溶栓后症状性脑出血(SICH)5例(8.06%)。

临床上不良反应处理措施：①对于牙龈部位出血患者，使用纱布压迫止血后未再出血。②对于皮肤黏膜出现轻微瘀斑的患者，未做特殊处理，继续观察瘀斑并未加重或扩大，因此溶栓24 h后加用抗血小板药物。③对于溶栓期间发生消化道出血的患者，及时停用rt-PA，同时扩容补液、使用质子泵抑制剂护胃和奥曲肽止血治疗，直至出血停止后，根据患者情况加用抗血小板药物。④对5例发生SICH的患者，治疗过程中观察到了患者神经功能恶化，CT提示颅内出血和血肿扩大，其中1例实行了神经外科手术(去骨瓣减压术和颅内血肿清除术)，1例除了以上手术外输注了15 U冷沉淀和10 U血小板纠正凝血障碍，其他3例未干预(见表1)。5例SICH患者中有4例死亡、1例回当地医院继续治疗，死亡率为80%。

3 讨论

急性缺血性脑卒中是指由于动脉粥样硬化或血栓等各种原因导致脑供血不足，从而引起脑组织坏死的疾病，多见于50岁以上中老年人。这种疾病的特点是急性发病，常于夜间睡眠期间或休息状态下发作，病情在数小时或1～2 d内可能会达到高峰。患者发病时多伴有头痛、眩晕、单侧肢体乏力、言语不清等症状，严重者会留下致残性后遗症，甚至导致死亡，对患者的生命和生活质量造成了极大的影响。根据2017年《Circulation》杂志关于中国脑卒中流行病学的调查结果显示，中国目前每年约有240万例新发卒中患者，每年约有110万人死于脑卒中[4]。另外，脑卒中患病率为1 114.8/100 000人年，发病率为246.8/100 000人年，死亡率为114.8/100 000人年，其中缺血性脑卒中患者约占70%。在存活的缺血性脑卒中患者中，高达80%的患者会留下致残性的后遗症。缺血性脑卒中的常规药物治疗是使用抗血小板药物，如阿司匹林或氯吡格雷，然而急性期使用这类药物的获益非常有限。因此，对急性缺血性脑卒中患者采取及时、有效的治疗方法至关重要。

表1 5例静脉溶栓后SICH患者的基本情况和临床干预

临床上急性期缺血性脑卒中的治疗方法主要包括静脉溶栓、动脉溶栓、动静脉联合溶栓和机械取栓，而静脉溶栓是其中应用最广泛的一种手段[5]。自1996年美国FDA批准rt-PA用于静脉溶栓治疗以来，美国心脏协会/美国卒中协会(AHA/ASA)、欧洲卒中组织(ESO)及中华医学会指南均推荐对发病3～4.5 h内的缺血性脑卒中患者尽快给予rt-PA溶栓治疗[5-7]。rt-PA进入人体后与纤维蛋白结合，进一步激活纤溶系统使纤维蛋白降解，最终导致血栓溶解，因此，可以有效地改善患者脑部供血供氧和微循环，实现闭塞血管再通，从而改善急性期缺血性脑卒中患者的神经功能状况[6-8]。本文分别记录了62例患者静脉溶栓前、溶栓后24 h和溶栓后7 d的NIHSS评分，与溶栓前相比，溶栓后24 h和7 d的NIHSS评分差异有统计学意义(P<0.05)，证实了急性期静脉溶栓治疗的有效性。

rt-PA一直被认为是急性期缺血性脑卒中安全有效的治疗药物，然而随着其使用越来越广泛，不良反应发生率逐渐增加[9]。常见的不良反应主要有出血、过敏性反应、神经系统异常、心脏系统异常等。其中，SICH是较为严重的溶栓并发症。由于种族差异以及各项研究对SICH定义不同，静脉溶栓后SICH的发生率为2%～7.0%，病死率为50%～80%，提示这类患者预后极差[2,10]。溶栓后脑出血大多发生在溶栓后24～36 h以内。本文记录了62例静脉溶栓患者中溶栓后36 h内出现的出血不良反应，其中有5例发生了SICH，占8.06%。治疗过程中这5例患者神经功能持续恶化，CT提示颅内出血和血肿扩大，其中1例实行了神经外科手术(去骨瓣减压术和颅内血肿清除术)，1例除了以上手术外，输注了15 U冷沉淀和10 U血小板纠正凝血障碍，其他3例未干预。5例SICH患者中，有4例死亡，1例回当地医院继续治疗，死亡率为80%。

rt-PA相关的出血转化形成机制与多个病理过程相关，包括缺血性损伤、凝血障碍、血脑屏障的破坏和再灌注损伤等[11-12]。溶栓后SICH的发生可能与许多因素相关，如：CT早期低密度病灶，提示有大规模梗死灶变化。高血糖或糖尿病病史以及继发的慢性血管内皮损伤会加剧缺血状态下血脑屏障的损伤，导致SICH发生率升高[13]。另外，纤溶酶原激活物抑制剂PAI-1(一种内源性的rt-PA抑制剂)的低水平表达提高了rt-PA的活性，增强了溶栓效果，预示SICH的发生风险增加[14]。此外，一些研究认为，患者的高龄、高血压、卒中严重程度、心脏疾病史(如充血性心力衰竭、缺血性心脏病、房颤)、肾功能损伤、抗血小板药物治疗/血小板减少症、脑白质疏松症、MRI显示的微出血也与溶栓后SICH风险增加具有相关性[15-16]。但是这些小规模的研究缺少一定的多变量分析，不足以评价这些因素是否是溶栓后SICH的独立风险因素，因此促进了预测评分系统的产生(表2)。在这些评分系统中，得分越高的患者SICH发生风险也越高。因此，这些预测评分系统可以指导临床工作人员对出血风险较高的患者加强医疗监测和护理，但不能作为溶栓治疗的筛选标准。

目前，溶栓相关出血的治疗管理尚未形成统一的标准化指南或规范，尤其是溶栓后发生的SICH仍然是依据专家观点以及神经外/内科医生传统的治疗经验进行处理，其疗效尚不明确。2017年AHA/ASA在发布的科学声明中建议，急性缺血性脑卒中患者发生溶栓后脑出血的治疗原则类似于自发性脑出血患者，除了必要的心血管和呼吸支持外，还需重视血压管理、神经功能监测，防止血肿进一步扩大，降颅内压治疗，以及处理其他可能引起的并发症等(如癫痫)[16]。根据AHA/ASA指南建议，溶栓后24 h内需要密切监测患者的生命体征(包括血压、呼吸、脉搏等)、神经功能变化、精神状态变化(有无头痛、恶心呕吐等)及有无出血倾向，治疗期间避免使用抗血小板药物。溶栓期间和溶栓后24 h内目标血压应控制在<180/105 mmHg，防止血压过高增加出血并发症的发生风险[17]。对于溶栓后36 h内发生的SICH，可以使用一些血液制品或药物(以下统称逆转剂)纠正凝血障碍，如:冷沉淀、血小板、新鲜冰冻血浆(FFP)、凝血酶原复合物(PCC)、维生素K、重组因子Ⅶa(rFⅦa)、抗纤维蛋白溶解药(包括氨基己酸和氨甲环酸)。根据各个逆转剂不同的作用机制，AHA/ASA推荐了经验性的用法用量，另外，使用逆转剂的潜在获益和不良反应见表3[16]。

①冷沉淀是大部分临床医生的首选，由于其中含有纤维蛋白原，可以迅速恢复因静脉溶栓期间大量消耗的纤维蛋白原的水平。冷沉淀的经验性用量为10 U，根据患者需要考虑是否继续输注，将纤维蛋白原水平维持在≥150 mg/dl。②血小板、FFP、PCC和维生素K在急性缺血性脑卒中静脉溶栓后SICH患者人群中的获益尚不明确，但有血小板减少症病史的患者(血小板<100 000/μl)使用血小板输注可能是有益的，而FFP、PCC和维生素K更适用于溶栓前服用华法林的患者(INR 1.3～1.7)。另外，需注意使用PCC时可能会有血栓栓塞性事件发生(发生率为1%)。③抗纤维蛋白溶解药(氨基己酸和氨甲环酸)不仅可以增加纤维蛋白原的水平，同时可以抑制纤维蛋白的溶解，可快速纠正SICH患者的凝血障碍，但需警惕其增加血栓并发症的风险。④目前并没有溶栓后SICH患者使用rFⅦa的报道，因此暂不推荐常规使用rFⅦa治疗溶栓后SICH。

表2 溶栓后SICH风险预测评分[16]

表3 rt-PA溶栓后36 h内发生SICH患者使用逆转剂建议[16]

尽管这些血液制品和药物可以帮助恢复凝血功能，然而大部分SICH患者输注血小板、FFP、PCC、维生素K和rFⅦa仍具有争议性，目前仍需要大量的研究证明这些逆转剂是否对溶栓后SICH患者有效。另外，神经外科手术治疗是脑出血患者减轻颅内压、缓解恶性水肿的有效措施，如去骨瓣减压术和颅内水肿清除术，这些手术通常在凝血障碍纠正以后进行。AHA/ASA指南指出，对小脑出血伴随脑干压迫或神经功能恶化的患者推荐行神经外科手术治疗。另外，如果脑出血患者表现出神经功能恶化、昏迷、明显中线移位或颅内压升高难以治疗时，也可以考虑行神经外科手术治疗[18]。但对于脑部血肿体积较小者一般不考虑手术治疗。虽然这类手术治疗可以预防脑疝形成，降低死亡率，但也会带来医源性的损伤，更无法改变患者神经功能损伤的现实。因此，对于溶栓后发生SICH的患者是否行神经外科手术治疗，仍需要权衡其获益和风险。

O′Carroll等[15]在NINDS研究方案基础上整合了Khatri和Goldszmidt等的观点，建议对溶栓后SICH的患者，可以按照图1的方案进行治疗。另外，对于溶栓后SICH患者血压升高的管理，O′Carroll等提出：①如果收缩压(SBP)>200 mmHg 或舒张压(MAP)>150 mmHg，可考虑通过持续静脉输注降压药物积极降压治疗；②如果 SBP>180 mmHg或MAP>130 mmHg，并且颅内压(ICP)疑似升高时，应启动 ICP监测并间断或持续静脉输注降压药物，同时维持脑灌注压(CPP)>60 mmHg；③如果SBP>180 mmHg或MAP>130 mmHg，但是没有ICP升高迹象，可考虑适度降压(如MAP降至110 mmHg 或目标血压控制在160/90 mmHg)，但需每隔15 min监测1次血压。

综上所述，本文认为使用rt-PA静脉溶栓确实有效地改善了缺血性脑卒中患者急性期的神经功能缺损，提高了患者的生存质量，但无法避免不良反应的发生。对于溶栓后SICH，可以通过溶栓前风险因素预测和溶栓后出血治疗管理共同干预，尽量减少SICH发生的风险，及时应对SICH的发生，改善SICH患者的预后，从而提高静脉溶栓效果。首先，溶栓前临床工作人员应详细询问患者年龄、疾病史、用药史，仔细评估卒中严重程度、CT变化等情况，对具有以下几类高风险因素的患者人群应给予特殊关注和监护：①80岁以上；②有糖尿病或血糖高、高血压、心脏疾病、肾功能损伤等病史；③长期服用阿司匹林和氯吡格雷等抗血小板药物；④溶栓前NIHSS评分较高；⑤溶栓前头颅CT显示的低密度病灶>1/3大脑中动脉区域。对于拥有多个以上高风险因素的患者，使用rt-PA静脉溶栓期间以及溶栓后36 h内都要严密监测患者的血压和神志变化。一旦患者出现明显的神志变化(如：突然头痛、恶心呕吐)或神经功能恶化，需要立即暂停rt-PA治疗，复查头颅CT。在证实脑出血的情况下，根据出血情况尽早使用合适的血液制品或药物，纠正溶栓引起的凝血障碍；另外，对于神经功能持续恶化、昏迷、脑中线移位或颅内压升高难以治疗的SICH患者，可考虑实行神经外科手术治疗(如去骨瓣减压术和颅内水肿清除术)，从而减轻颅内压、缓解恶性水肿，使脑组织尽快恢复中线结构。尽管目前静脉溶栓后SICH发生率不高，但死亡率较高，血液制品或药物以及神经外科手术的有效性和安全性还有待进一步研究证实。在治疗过程中，应遵循个体化原则，根据患者的风险因素和血肿大小选择合适的干预措施，使更多的急性缺血性脑卒中静脉溶栓患者从中获益。

图1 溶栓后SICH治疗方案

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