奥卡西平联合维生素B12治疗高同型半胱氨酸老年 癫痫患者的疗效观察

高唯一 王源江 林康 庞明武 陈海云 李华坚

(1.海南省第三人民医院神经内科，海南 三亚 572000； 2.海南医学院第一附属医院神经内科，海南 海口 570102)

癫痫临床一般应用药物治疗，然而治疗后仍有约20%患者反复发作[1]，研究发现癫痫反复发作会对患者的认知功能造成损伤[2]，且癫痫患者长期服药会增加血栓发生的风险[3]，研究发现癫痫患者血栓的发生是因血清Hcy水平异常引起[4]，且有证据表明在癫痫发生、发作过程中免疫粘附因子占据重要地位[5-6]。本研究通过应用奥卡西平联合维生素B12治疗老年高同型半胱氨酸癫痫，观察其疗效及对血清Hcy、ICAM-1水平的影响，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年6月～2017年7月在本院治疗的高同型半胱氨酸老年癫痫患者153例，所有患者均符合国际抗癫痫联盟2001年癫痫综合征诊断标准，将153例患者按照用药不同分为奥卡西平组(对照组)和奥卡西平+维生素B12组(观察组)，观察组77例，男性43例，女性34例，年龄55～76岁，平均年龄(62.36±6.82)岁，病程10.2～42.6年，平均(32.54±10.16)年；对照组76例，男性43例，女性33例，年龄55～73岁，平均年龄(60.27±6.58)岁，病程11.1～40.3年，平均(30.45±9.86)年，纳入标准：①对本研究治疗药物无过敏反应。②脑电图确诊为癫痫。③无中枢神经系统恶性肿瘤。④患者能配合治疗完成研究。排除标准：①对本研究药物过敏。②合并有精神病。③孕期及哺乳期患者。④同服影响本研究药物患者。⑤伴有严重肝肾功能损害。两组患者对药物均无过敏反应。整个研究过程符合中国临床试验研究法规及赫尔辛宣言，并取得我院伦理委员会批准同意，患者及家属均自愿参加本次研究并签署自愿书。两组患者一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，见表1。

表1 两组患者一般资料比较 Table 1 General data of the two groups

1.2 治疗方法 所有患者均接受高Hcy的规范化治疗即危险因素(血压、血脂)的控制及他汀类药物的治疗，改善血液循环，神经保护等；对照组用药奥卡西平(商品名：曲莱，Novartis Farma S.p.A 意大利)，初始剂量为5～10mg/kg.d，2次/d，每5～7d增加5～10mg/d直至出现疗效最佳或副反应尚可耐受；观察组在对照组基础上，联合应用维生素B12(石家庄石药集团欧意药业集团有限公司)，100μg/d，1次/d；治疗期间，对患者予以精神安慰、劝解、疏导等心理辅导治疗，保证患者睡眠充足，帮助患者排解压力，戒烟禁酒，对日常患者生活进行调理。

1.3 评价标准及观察指标 治疗疗效参照国家中医药管理局制定标准[7]。显效：四肢及手眼症状体征消失，癫痫发作频率减少>75%；有效：四肢及手眼症状明显改善，癫痫发作频率减少介于50%～74%；无效：四肢及手眼症状无改善或加剧，癫痫发作频率<50%。总有效率=(显效+有效)/总数×100%；评估治疗前及治疗后患者认知功能，采用简明精神状态检查量表(Mini-mental State Examinatlon，MMSE)中文版评估，由专业医师完成，分数在27～30分正常，分数<27分，认知功能障碍，21～26分，轻度认知功能障碍，10～20分，中度认知功能障碍，0～9分，重度认知功能障碍；采集患者治疗前、治疗后空腹外周静脉血，4000r/min离心10min分离血浆，采用高效液相色谱(日本岛津)检测血浆Hcy；应用ELISA法测定血清ICAM-1，试剂盒购自默沙克生物，吸光度检测仪器为美国贝克曼全波长酶标仪，严格按照相关仪器和试剂盒说明操作。

2 结果

2.1 两组患者治疗疗效对比 观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；观察组治疗后35例发作减少75%，35例发作频率减少50%～74%，其奥卡西平维持剂量为(13.2～38.4)mg/kg·d，平均(23.7±7.6)mg/kg·d，7例无效患者中1例治疗后病情加重，增加奥卡西平剂量无明显改善后联合应用丙戊酸钠后发作控制；对照组治疗后，25例发作减少75%，34例发作减少50%～74%，奥卡西平维持剂量为(15.7～41.5 )mg/kg·d，平均(26.4±8.9)mg/kg·d，17例无效患者中3例患者治疗后病情加重，增加奥卡西平剂量后症状改善不明显，1例联合应用苯巴比妥，2例联合应用丙戊酸钠，发作控制，见表2。

2.2 两组患者血清Hcy、ICAM-1浓度比较 两组患者治疗前Hcy浓度差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后Hcy水平不同程度降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组下降幅度与对照组比较差异具有统计学意义(P<0.05)；治疗前两组患者血清ICAM-1浓度比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者血清ICAM-1浓度明显降低，与治疗前比较差异有统计学意义(P<0.05)，观察组与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表3。

2.3 两组患者治疗前后认知功能比较 对治疗前两组患者认知功能评估，差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者认知功能评分均呈上升态势，观察组认知功能评分明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表2 两组患者治疗疗效对比[ n( ×10-2)] Table 2 Comparison of therapeutic effect between the two groups

注：与对照组比较，①P<0.05

表3 两组患者治疗前后血清Hcy、ICAM-1浓度对比 Table 3 Comparison of serum Hcy and ICAM-1 between the two groups before and after treatment

(注：①表示t’检验)

2.4 两组患者治疗期间不良发生情况 两组患者治疗后出现头晕、复视、共济失调、视力模糊等不良反应，其中对照组复视、共济失调、视力模糊发生率明显高于治疗组，差异有统计学意义(P<0.05)，而头晕发生率，两组比较无差异(P>0.05)，其中对照组出现一过性无症状血钠降低2例，血钠水平分别为130mmol/l、133mmol/l，见表5。

Table4Comparisonofcognitivefunctionbetweenthetwogroupsbeforeandaftertreatment

组别n治疗前治疗后对照组7621.07±1.8727.96±1.87观察组7721.11±1.9229.11±2.36t0.13053.3429①p0.89630.0013

注：①表示t’检验

表5 两组患者治疗后不良反应发生情况对比[n( ×10-2 )] Table 5 Comparison of adverse reactions in the two groups after treatment

3 讨论

癫痫是一种脑部神经疾病，发病机制复杂且易复发，为癫痫治疗带来极大困难[8]。抗癫痫药物一直为癫痫治疗的主要手段，奥卡西平是卡马西平的10-酮基衍生物，治疗效果强于卡马西平，作为治疗癫痫的一线药物[9]，其对大脑皮质运动具有特异的选择性抑制作用，能阻断脑细胞的电压依赖性通道，阻止病灶神经元异常放电的传递，并能作用于钾、钙离子通道，维持细胞膜电稳定性，从而起到抗癫痫作用[10]。

高同型半胱氨酸癫痫患者罹患心脑血管疾病机率明显高于正常人群[11]。因高同型半胱氨酸癫痫患者血清同型半胱氨酸(Hcy)浓度高。已有报道证明Hcy为冠状动脉粥样硬化的危险因素[12]，血清中Hcy浓度升高可导致内皮细胞基因表达变化，使NO合成释放减少。同时高浓度Hcy激活内皮细胞因子和促凝血因子，起到抗凝作用，从而诱发动脉粥样硬化[13-14]。本研究结果提示，联合用药可降低冠状动脉粥样硬化的发生率，此结果与既往研究结果一致[15]。由于奥卡西平具有药酶诱导作用，长期服用可影响肝脏使叶酸的代谢加快[16]。奥卡西平还能降低Hcy还原酶的活性，降低其转化，使体内Hcy浓度升高[17]。在Hcy的代谢过程中，维生素B12和叶酸是其代谢过程的必须酶，轻、中度Hcy血症多由维生素B12缺乏所致[18]。本研究给予观察组维生素B12联合治疗后观察组患者血清中Hcy浓度较低；癫痫反复发作可使患者的认知功能损伤[19]，而Hcy浓度升高被认为是癫痫治疗后患者认知功能下降的主要原因[20-21]。

自1977年Besedovsky提出神经-免疫-内分泌学说，临床研究发现癫痫发病机制与炎症因子水平升高，免疫功能下降有关[22]，ICAM-1是一种促炎细胞因子[23]，其能使内皮细胞间负责降解蛋白的基因高度表达，导致内皮细胞骨架发生变化，增强白细胞与血管内皮细胞的粘附，诱使炎症的发生、发展，导致血脑屏障通透性增加，使炎症因子入脑更加容易，ICAM-1能调节脑内免疫反应，干扰机体的自卫，从而加重癫痫[24]，而本研究使用奥卡西平联合维生素B12治疗后，患者血清ICAM-1浓度明显下降，表明两药合用抑制了ICAM-1的合成释放，从而起到抗癫痫作用，结果与文献报道一致。在治疗期间两组患者出现头晕、头痛、复视、共济失调、恶心、视力模糊等不良反应，多数经减慢加药速度或略微减量，患者不良反应可自行消失，有研究表明，较高剂量奥卡西平可能会导致低钠血症，但多无症状，本研究中出现2例轻度低钠血症，故临床应用奥卡西平过程应监视血钠水平。

4 结论

奥卡西平联合维生素B12治疗高同型半胱氨酸癫痫老年患者可明显提高治疗疗效，降低患者血清Hcy、ICAM-1，从而降低冠状动脉粥样硬化发生率，提高患者认知功能，且安全性较好，可为临床应用提供参考。

【参考文献】

[1]杨涛. 大黄素通过炎症信号通路调控癫痫发生及耐药机制的初步研究[D]. 第三军医大学, 2015.

[2]陈伟贤, 蔡颖源. 癫痫及抗癫痫药物的应用[J]. 中华全科医学, 2015, 13(6):866-867.

[3]刘培茹. 脑静脉窦血栓形成并发癫痫的常见临床表现及其发病的预测因素[J]. 脑与神经疾病杂志, 2016, 24(5):309-312.

[4]Sharma T K, Vardey S K, Sitaraman S. Evaluate the Effect of Valproate Monotherapy on the Serum Homocysteine, Folate and Vitamin B12 Levels in Epileptic Children[J]. Clin Lab, 2015, 61(8):933-340.

[5]郭留芹. 醒脑静注射液联合奥卡西平对癫痫患者T淋巴细胞亚群及血清ALP ICAM-I水平变化影响[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2017, 20(12): 88-90.

[6]袁婕, 宋江莉, 张虹,等. 奥卡西平治疗对癫痫患者血清炎性因子、细胞间粘附分子1及免疫功能的影响[J]. 海南医学院学报, 2017, 23(11): 1571-1574.

[7]卢军, 曾其昌, 王琴,等. 奥卡西平与左乙拉西坦治疗新诊癫痫的疗效[J]. 神经损伤与功能重建, 2016, 11(2):125-127.

[8]张赟, 郑辑英, 李光来,等. 癫痫发病机制研究的进展与脑损伤机制[J]. 中华临床医师杂志:电子版, 2016, 10(8):116-119.

[9]薛海龙, 肖文, 李仓霞. 奥卡西平和卡马西平治疗神经性耳鸣效果观察[J]. 西北国防医学杂志, 2015, 36(1):55-55.

[10] 田苗, 张丽, 徐玉,等. 奥卡西平和丙戊酸钠对成人部分性癫痫患者脑电图及相关血液学指标水平的影响[J]. 国际检验医学杂志, 2017, 38(11):1477-1479.

[11] 黄苑. 奥卡西平和丙戊酸钠对癫痫患者血浆同型半胱氨酸和不对称二甲基精氨酸水平的影响[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2016, 19(13):70-71.

[12] 吴继华, 沈昊, 徐震,等. 血清同型半胱氨酸和低密度脂蛋白胆固醇与颈动脉斑块的关系[J]. 标记免疫分析与临床, 2015, 22(10):1008-1011.

[13] 纪昕, 岳晓乐, 赵丹丹,等. 同型半胱氨酸与动脉粥样硬化患者血管内皮细胞损伤相关性[J]. 标记免疫分析与临床, 2017, 24(01):73-76.

[14] 田欣. 热休克蛋白27对同型半胱氨酸诱导的内皮细胞损伤的作用及机制[D]. 吉林大学, 2016.

[15] 邹蓉, 戴永萍, 赵合庆. 抗癫痫药物对卒中后癫痫患者血清同型半胱氨酸、叶酸、B族维生素水平的影响[J]. 临床神经病学杂志, 2017, 30(2):93-97.

[16] 和梅, 徐金铭, 王欣. 叶酸联用维生素B_(12)对丙戊酸钠治疗的癫痫患者血同型半胱氨酸水平的影响[J]. 黑龙江医药科学, 2016, 39(2):53-54.

[17] 魏宏世, 郭云霞. 抗癫痫药联合B族维生素对脑卒中后迟发性癫痫的作用[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2015, 32(24):129-130.

[18] 何佳, 李倩, 宋晓征,等. 拉莫三嗪治疗部分性发作癫痫患者的疗效及对认知功能及生活质量的影响[J]. 现代生物医学进展, 2015, 15(31):6101-6103.

[19] 金超. 左乙拉西坦治疗小儿癫痫80例及智力分析[J]. 中国药业, 2015, 24(9):14-16.

[20] 李娇健, 董岩, 郎朗,等. 血清同型半胱氨酸与癫痫患者认知功能损害的关系探讨[J]. 河北医学, 2017, 34(1):35-37.

[21] 张宁, 王宽红, 周俐红. 血清Hcy对癫痫患者认知功能的影响[J]. 中国实用神经疾病杂志, 2016, 19(3):39-41.

[22] 郭俐, 李雪梅, 张蓉,等. 血清炎症因子与老年癫痫患者脑电图检查的相关性研究[J]. 海南医学院学报, 2016, 22(13):1380-1382.

[23] 李兰. 癫痫患者脑脊液和血清中miRNAs含量检测及其对相关细胞因子的调控作用[J]. 海南医学院学报, 2016, 22(6):611-613.

[24] 袁婕, 宋江莉, 张虹,等. 奥卡西平治疗对癫痫患者血清炎性因子、细胞间粘附分子1及免疫功能的影响[J]. 海南医学院学报, 2017, 23(11):1571-1574.