丙戊酸诱发癫痫患儿高氨血症的相关因素分析

林剑明

(厦门市儿童医院 复旦大学附属儿科医院厦门分院儿内神经科，福建 厦门 361006)

癫痫是一种常见的神经系统疾病，由于反复发作而导致迁延不愈，需要长期药物治疗，通过药物治疗能够使70%的患者发作得到控制[1]。丙戊酸(valproic acid，VPA)是目前众多的抗癫痫药物中临床应用广、疗效高和安全性好的广谱药物，但有15.3%～48.9%的癫痫患者在使用VPA治疗后发生高氨血症，造成脑能量代谢障碍，直接干扰神经细胞膜的正常功能[2]，严重影响了患者的身心健康。研究发现，高血氨与人体肝功能受损存在一定的联系。本文以VPA单药治疗3个月以上的癫痫患儿184例作为观察对象，探讨影响VPA诱发癫痫患儿高氨血症的相关因素。

1研究对象与方法

1.1研究对象

选取2012年3月-2016年8月在厦门市儿童医院复旦大学附属儿科医院厦门分院VPA单药治疗3个月以上的癫痫患儿184例作为观察对象。纳入标准：①符合2014年国际抗癫痫联盟(International League Against Epilepsy，ILAE)发布的癫痫诊断标准；②年龄≤16岁；③病例资料完整。排除标准：①服用VPA前，血氨浓度、肝、肾功能异常者；②不能按时用药、不配合检查、中断治疗、失访者；③既往有其他药物治疗者。本研究均获得受试者及其监护人知情同意，已获医院伦理委员会批准。

1.2研究方法

VPA服药剂量为每日10～20mg/kg。采用DRI-CHEM100型血氨分析仪测定血氨浓度，血氨浓度正常值为27～82μmol/L，根据患儿服用VPA治疗后血氨浓度分为血氨正常组(27～82μmol/L)77例、血氨异常组(>82～119μmol/L)64例和高血氨组(≥120μmol/L)43例，通过分光光度法测定患儿VPA血药浓度，分别记录三组患儿体重、年龄、心率、日服药剂量等基本资料及服用VPA前后的血氨浓度、VPA血药浓度和肝功能变化情况，进行分析比较。

1.3统计学方法

用SPSS 19.0统计软件进行数据分析，计量资料以均数±标准差(χ±S)表示，组间比较采用单因素方差分析检验；计数资料以例数、百分数(%)表示，单因素分析采用χ2检验，多因素分析采用Logistic回归分析；检验水准α=0.05。

2结果

2.1一般资料比较

三组患者的性别、平均年龄、体重、心率、日服药剂量比较差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

表1 三组患儿一般资料比较(χ±S)

2.2患儿肝功能情况比较

血氨正常组中有30例(38.96%)患儿出现肝功能异常，1例(1.30%)患儿出现肝损伤；血氨异常组中有25例(39.06%)患儿出现肝功能异常，5例(7.81%)患儿出现肝损伤；高血氨组中有23例(53.49%)患儿出现肝功能异常，6例(13.95%)患儿出现肝损伤；三组患儿出现肝功能异常的例数比较，差异无统计学意义(χ2=2.43，P=0.30)。高血氨组出现肝损伤的患儿数量显著高于血氨正常组和血氨异常组，且差异有统计学意义(χ2=7.52，P=0.02)，见表2。

表2三组患儿肝功能情况比较[n(%)]

Table 2 Comparison of liver function among

three groups of children[n(%)]

2.3 VPA诱发癫痫患儿高氨血症的相关因素分析

经Logistic回归分析：患儿的年龄(OR=2.98，95%CI:1.483～5.988，P<0.05)、日服药剂量(OR=5.41，95%CI: 2.695～10.878，P<0.05)和VPA浓度(OR=4.06，95%CI:2.022～8.164，P<0.05)是诱发癫痫患儿高氨血症的危险因素，见表3。

表3 184例服用VPA治疗的癫痫患儿多因素分析结果

Table 3 Multivariate analysis of 184 children with

epilepsy treated with VPA

3讨论

3.1研究结果分析

本观察研究的结果显示，肝功能异常的患儿在三组中的分布基本是一致的(均P>0.05)，其中高血氨组患儿肝损伤的情况高于其他两组，因此认为是患儿的肝功能在患儿血氨浓度超过某个阈值时会受到较大影响，因此在血氨浓度高于50μmol/L时，对患儿肝功能的定时监测是必须的。经Logistic回归分析：患儿的年龄、日服药剂量和VPA浓度是诱发癫痫患儿高氨血症的危险因素，且由于研究显示患者体内血氨浓度升高与VPA浓度的增高有关，因此在确保癫痫患儿病情得到控制的情况下，应当及时适当地减小VPA的剂量，避免患儿体内血氨浓度升高诱发高血氨症。有临床研究显示在对近3 000例患者的分析中，年龄较低的(3岁以下)患儿的血氨浓度显著高于其他年龄的患儿[3]。在对低龄患儿使用VPA时应考虑到其体内酶系统尚未发育完全，氨代谢能力与成年人差异较大的情况，要着重关注其血氨浓度，尤其是在出现肠胃反应、嗜睡等情况时要考虑到VPA诱发高血氨症的可能。

3.2 VPA诱发高血氨症的机制

目前普遍认为VPA引起高血氨症的机制尚不足够清楚，可能的机制如下：在肾脏，谷氨酰胺在谷氨酰胺酶的作用下产生氨并生成谷氨酸，生成的谷氨酸分子能够与氨基结合并在丙氨酸转氨酶的作用下转化为丙酮酸并进一步产生VPA和氧化戊二酸，在这一过程中，氨的生成增多并进入外周血液循环，由肝脏清除氨的毒性[4]。VPA的存在可以促进谷氨酰胺穿过线粒体膜的过程，增加氨的产生，此外谷氨酰胺酶在丙戊酸的刺激下会加快谷氨酰胺向谷氨酸的转化进程，使得氨基脱离的更多，是产氨速度增加的原因。还有研究认为VPA可通过某个目前尚不清楚的机制诱导丙氨酸转氨酶[5]，以上几种机制是肾脏氨的产生增加的原因。

3.3 VPA相关性高血氨与肝功能异常的关系

在肝脏，VPA及丙戊酸钠可以通过干扰鸟氨酸循环引起血液中氨的浓度进一步升高，丙戊酸对氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ有直接或间接的抑制作用，而氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ在鸟氨酸循环中负责引入氨基。VPA对氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的抑制，有学者认为是VPA抑制了氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的激活剂N-乙酰谷氨酸导致酶的活性不能正常发挥[6]；也有学者认为VPA可以增加丙酮酸的浓度，而丙酮酸作为氨甲酰磷酸合成酶Ⅰ的强抑制剂会降低其活性[7]。此外，丙戊酸及丙戊酸钠和其代谢物由于酯酰辅酶A的作用抑制氨甲酰磷酸生成瓜氨酸的过程，以上诸多机制导致了以氨为原料的尿素合成的抑制，导致血氨浓度的增加。

研究显示高血氨患者的谷氨酰转肽酶(γ-glutamyl transpeptadase，GGT)水平显著高于常人，而谷丙转氨酶(glutamic pyruvic transaminase，ALT)和碱性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)的水平和普通人无异[8]。普遍认为VPA诱发的严重的高血氨症并不伴随肝损伤，然而有研究显示丙戊酸钠代谢产物4-ene-VPA作为VPA的代谢产物在体内的浓度与血氨浓度呈正相关，且4-ene-VPA有肝毒性，是VPA导致肝损伤的最主要原因，因此关于VPA导致高血氨症与患儿肝功能的相关性是我们关注的重点。

本研究首次对国内癫痫患儿在接受VPA治疗时可能的高血氨症诱发因素做了观察，并且比较了患儿在不同血氨浓度下肝功能受损的情况，提示影响丙戊酸诱发癫痫患儿高氨血症的相关因素主要为患儿的年龄、日服药剂量及VPA浓度，服用VPA治疗时应注意用量。我们会在该观察研究的基础上，进一步增加样本量并制定更加详细的研究方案，以期为VPA在儿科临床中的合理化和个体化应用提供依据。

[参考文献]

[1]姜永生,杨琳.UGT1A6 A541G基因多态性对癫痫儿童丙戊酸钠血药谷浓度的影响[J].中国妇幼健康研究,2016,27(12):1526-1528.

[2]Sunkavalli K K,Iqbal F M,Singh B,etal.Valproate-induced hyperammonemic encephalopathy: a case report and brief review of the literature[J].Am J Ther,2013,20(5):569-571.

[3]严伟,王静静.拉莫三嗪联合丙戊酸治疗应用丙戊酸无效的癫痫患者的临床疗效[J].临床合理用药杂志,2016,9(12):56-57.

[4]Cheng M,Tang X,Wen S,etal.Valproate (VPA)-associated hyperammonemic encephalopathy independent of elevated serum VPA levels: 21 cases in China from May 2000 to May 2012[J].Compr Psychiatry,2013,54(5):562-567.

[5]孙欣,傅征然,陈春红,等.丙戊酸致癫痫患儿纤维蛋白原水平降低13例临床分析[J].药物不良反应杂志,2016,18(6):425-428.

[6]张仲斌,吴晔,季双敏,等.不同年龄组中国癫痫患儿丙戊酸群体药代动力学模型的建立[J].中华实用儿科临床杂志,2014,29(9):698-703.

[7]Yamamoto Y,Takahashi Y,Imai K,etal.Risk factors for hyperammonemia in pediatric patients with epilepsy[J]. Epilepsia, 2013,54(6):983-989.

[8]Fukuda M,Kawabe M,Takehara M,etal.Carnitine deficiency: risk factors and incidence in children with epilepsy[J].Brain Dev,2015,37(8):790-796.