丹芍疏肝颗粒联合水飞蓟宾胶囊治疗湿热内蕴兼肝郁脾虚型非酒精性脂肪性肝炎临床研究*

王 慧 张 玮

1.上海市浦东新区浦南医院 (上海， 200125) 2.上海中医药大学附属龙华医院肝病科

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是与胰岛素抵抗和遗传易感性密切相关的获得性代谢疾病，作为单纯性脂肪肝发展为肝纤维化的一段病理阶段，常见于肥胖、2型糖尿病、高脂血症等代谢综合征患者[1，2]。上海市浦南医院刘智华主任医师根据多年临床经验，结合NASH的中医病因病机特点，自创丹芍疏肝颗粒(专利号：ZL1163720)联合水飞蓟宾胶囊治疗NASH取得较好疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2014年12月-2016年5月上海市浦南医院中医肝病门诊湿热内蕴兼肝郁脾虚型 NASH 患者100例，按随机数字表分为联合治疗组、基础治疗组，每组50例。联合治疗组男27例，女23例，年龄23～65岁，平均(45.94±12.03)岁；基础治疗组男24例，女26例，年龄21～63岁，平均(44.60±11.67)岁。两组患者在性别、年龄、病程、病情方面比较，差异无显著性意义，具有可比性。

1.2 病例选择 符合中西医诊断标准，且年龄在18～65岁之间，排除合并严重心、脑、肺、肾疾病患者及哺乳期妇女，排除营养不良、慢性心衰所致的脂肪肝以及Reye综合征、β脂蛋白缺乏症、单纯性脂肪肝患者。

1.3 诊断标准

1.3.1 中医诊断标准 参考《中药新药临床研究指导原则》(2002版)[3]中湿热内蕴兼肝郁脾虚证的主症及次症进行了明确的量化，提供了更为准确的诊断标准：主症(0～6分)：①脘胁腹痛；②腹胀；③乏力；④便溏不爽；⑤口干而苦。次症(0～3分)：①善太息；②肠鸣矢气；③肢体困重；④自汗。舌脉(各记1分)：①舌苔白腻或黄腻；②脉弦或细。辩证要求：主症3项都必备，次症必备1项，舌脉必备1项，或主症2项必备及次症2项必备，舌脉必备1项，即辨证成立。

1.3.2 西医诊断标准 依据中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组2006年2月修定的《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南》制定[4]。

1.4 治疗方法

1.4.1 一般治疗 两组患者均采用一般治疗，包括①健康教育；②控制饮食，以低脂肪、低碳水化合物、高蛋白饮食为主；③适当休息；④保持心情舒畅。8周为1个疗程，3个疗程后评定疗效。

1.4.2 联合治疗组 治宜疏肝理气、健脾化湿、清热解毒。方选丹芍疏肝颗粒(组成：黄芪 8 g，茵陈9 g，板蓝根、败酱草、首乌藤各12 g，丹参、赤芍、郁金、制香附、虎杖、山楂、莱菔子各6 g，柴胡、当归、艾叶、制五味子各5 g。上海玉安制药有限公司生产，12 g/袋；沪药制字：Z09130001，生产批号：130406)，开水冲服，2袋/次，3次/d。另口服水飞蓟宾胶囊(天津天士力制药股份有限公司，批号：450707024)，3粒/次，3次/d。

1.4.3 基础治疗组 患者口服水飞蓟宾胶囊3粒/次，3次/d。

1.5 观察指标

①观察患者脘胁腹痛、腹胀、乏力、便溏不爽、口干而苦、善太息、肠鸣矢气、肢体困重、自汗等症状的改善情况，每个疗程记录1次。②生化指标：谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、胆固醇(TC)、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(FINS)；胰岛素指数(IR)=(FINS×FPG)/22.5。生化指标由本院检验科完成，治疗前、治疗8周、16周及24周时各记录1次。③B超于治疗前、治疗16周、24周时各检查1次，由本院同一技师采用轻中重评价脂肪肝程度。

1.6 证候积分 积分计算公式(尼莫地平法)=[(治疗前积分-治疗后积分)÷治疗前积分]×100%

1.7 疗效判定标准 临床治愈：证候积分减少≥95%，实验室检测指标均正常，B超结果示脂肪肝消失。显效：70%≤证候积分较少<95%，实验室检测指标显著改善，B超结果下降2个等级。有效：30%≤症候积分减少<70%，实验室检测结果改善仍未恢复正常，B超结果下降1个等级。无效：症候积分减少不足30%，实验室检测结果无变化或升高，B超结果无变化或加重。

2 结果

2.1 两组患者B超改善情况 见表1。

表1 两组患者B超改善程度比较 [n(%)]

与基础治疗组比较，△P<0.05

2.2 两组患者治疗前及治疗不同时段中医证候积分情况 见表2。

表2 两组患者不同时段中医证候积分比较

与本组治疗前比较,**P<0.01；与基础治疗组同时段比较，△△P<0.01

2.3 两组患者不同时段肝功能变化情况 见表3。

表3 两组患者不同时段肝功能结果比较

与本组治疗前比较，**P<0.01；与基础治疗组同时段比较，△P<0.05；△△P<0.01

2.4 两组患者血脂变化情况 见表4。

表4 两组患者不同时段血脂变化比较

与本组治疗前比较，*P<0.05，**P<0.01；△与基础治疗组同时段比较，△P<0.05，△△P<0.01

2.5 两组患者血糖变化情况 见表5。

表5 两组患者不同时段血糖结果比较

与本组治疗前比较，*P<0.05；**P<0.01；与基础治疗组同时段比较，△P<0.05；△△P<0.01

3 讨论

目前，NASH确切的发病机制尚未完全明了，胰岛素抵抗、中心性肥胖、2型糖尿病及血脂异常都是其发生的危险因素[5]。对于NASH发病机制的解释占主导地位的观点是Day[6]提出的“二次打击假说”：太多数情况下，由于肥胖或是糖尿病等其他因素(诸如遗传、药物等原因)会导致体内胰岛素过多引发胰岛素抵抗(IR)作为首次打击，引发脂肪变性。脂肪变性的肝细胞活力下降，这时增多的氧化代谢产物引发了氧化应激作为二次打击，使得脂肪变性的肝细胞发生炎症、坏死甚至纤维化。因此，胰岛素抵抗与脂质代谢紊乱是NASH发病机制的重要环节。西医治疗主要针对病因及相关因素治疗，效果不甚满意，而中医药治疗具有一些优势。

根据NASH症状及临床特点，将其归属于祖国医学的“肝癖”、“胁痛”、“积聚”、“痞满”等范畴[7]。最早记载可见于《难经》：“肝之积，名曰肥气”；《素问·痹论》：“饮食自倍，肠胃乃伤”及《金匮翼·积聚统论》中：“积聚之病，非独痰食气血，即风寒外感亦能成之”，揭示该病成因与情志、痰湿、饮食及瘀血有关。中医认为 NASH 是由于过食肥甘厚腻，伤食碍胃；或七情内伤致肝疏泄失职，脾运化无权，水湿内停，痰浊内生，气滞血瘀而成；或久卧久坐，体丰痰盛。病位主要在肝，病机为本虚标实，本虚以脾肾为主，标实主要与气滞、血瘀、痰湿有关。

丹勺疏肝颗粒中柴胡疏肝解郁理气，是肝经引经药；当归补血活血；丹参、郁金、赤芍清热活血祛瘀；香附理气，合莱菔子消食除胀，降气化痰；山楂消食化积、行气散瘀；虎杖清热、利湿、破瘀，与茵陈合用合奏清热利胆退黄之效；败酱草、板蓝根清热解毒；艾叶温胃；首乌藤养心，安神，通络；五味子收敛固涩，补肾宁心。诸药共奏疏肝清热，祛湿化瘀之效。现代药理研究也表明，柴胡、丹参、赤芍、山楂等药具有降低血清胆固醇、甘油三酯水平，改善肝细胞脂肪浸润，抗肝细胞损伤，改善肝脏微循环，促进肝细胞修复的作用。

本研究结果表明：联合治疗组患者无论是临床症状，还是肝功能、血脂、血糖、空腹胰岛素、胰岛素抵抗等生化指标及B超检查结果均优于基础治疗组，水飞蓟宾胶囊联合丹芍疏肝颗粒治疗湿热内蕴兼肝郁脾虚型NASH，值得在临床推广应用。

[1] Paschos P, Paletas K. Non alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome[J]. Hippokratia, 2009,13: 9-19.

[2] Greenfield V, Cheung O, Sanyal AJ. Recent advances in nonalcholic fatty liver disease[J]. Curr Opin Gastroenterol，2008, 24:320-327.

[3] 郑筱萸.中医新药临床研究指导原则[M]. 北京: 中国医药科技出版社, 2002: 88-89.

[4] 中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和酒精性肝病组.非酒精性脂肪性肝炎诊断标准[J].中华肝脏病杂, 2006, 14(3): 161-163.

[5] 拉希米. 关注非酒精性脂肪性肝炎[J]. 糖尿病天地, 2011, 5(1): 24-27．

[6] Day CP. Steatchepstrtis: a tale of two “hits” ? [J] . Gastroenterology, 1998, 114: 842-845.

[7] 胡坚文. 中医对脂肪肝的认识与治疗探[J]. 湖北中医杂志, 1998, 20(3): 12-13.