中医药治疗高脂血症性脂肪肝的系统评价与Meta分析*

2018-07-06叶之华李瀚旻

中西医结合肝病杂志 2018年1期

吴娜高翔韩玲叶之华倪颖李瀚旻△

1.湖北中医药大学2015级博士研究生班 (湖北武汉， 430061) 2.湖北省中医院肝病研究所 3.宜春学院 4.湖北中医药大学2015级硕士研究生班

高脂血症是脂质代谢异常最常见疾病之一，由脂肪代谢或转运异常造成[1]。脂肪性肝病是指肝脏弥漫性脂肪浸润，可伴有多种病理形态学改变[2]。现已成为仅次于病毒性肝炎的第二大肝病，公认为隐蔽性肝硬化的常见原因[3]。近年来随着人民生活水平提高及受不良生活方式影响，高脂血症性脂肪肝发病呈较高的年增长率且伴有年轻化趋势。中医药治疗该病的临床研究也日益增多，但目前尚没有对其有效性与安全性进行系统评价或Meta分析。故本文在收集中医药治疗高脂血症性脂肪肝临床随机对照试验文献的基础上，严格按照循证医学方法对这些临床研究进行评价，为中医药治疗高脂血症性脂肪肝提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 数据库与检索策略英文检索数据库包括MEDLINE、EMBASE、the Cochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL)、The Cochrane Hepato-Biliary Group Controlled Trials Register、Science Citation Index Expanded和Clinical Trials.gov (http://clinicaltrials.gov/)，检索词是“traditional Chinese medicine”、“ decoction of herbal medicine”、“Chinese herbal granules”、“fatty liver”、“ blood fat”、“hyperlipidemia”、“randomized controlled trial”、“randomized trial”、“clinical trial”。中文文献检索数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库、中文科技期刊全文数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CMB)、中国临床试验注册中心(http://www.chictr.org/cn/)，检索词是“中药”、“中西医结合”、“汤剂”、“脂肪肝”、“高脂血症”、“血脂”、“随机对照”。各检索词均采用单独或结合的方式进行检索，所有数据库检索时间为自建库至2017年8月。

1.2 纳入及排除标准纳入标准：临床随机对照试验。按Cochrane Collaboration的RCT判定标准：凡在文章中述及“随机分……组”字样的均视为RCT。不论是否为单盲、双盲或非盲法，语种局限于中文和英文。⑴研究对象：高脂血症性脂肪肝患者，年龄、性别及种族不限，无病毒性肝炎、药物性肝炎、自身免疫性肝病等肝脏疾病或消化道恶性肿瘤病史；⑵试验组干预措施为单纯中医治疗(单纯中药、中成药)或中西医联合治疗；⑶对照组干预措施为西医治疗(包括健康教育、禁酒、控制饮食、体育运动、减少体重等常规治疗和/或运用降脂、保肝抗炎西药治疗)；⑷总疗程需在4周以上，给药途径为口服；⑸纳入文献为全文或能提供足够信息的摘要。排除标准：①重复文章；②无全文文章及因资料不全无法进行数据提取的文章。

1.3 数据的提取与质量评价由2位作者分别独立开展文献检索、纳入及数据提取，使用标准资料提取表提取数据，数据提取包括每篇文献的作者、发表时间、样本量、受试者年龄、性别、干预方法、治疗过程、结局及不良反应等。如有分歧则通过第三方确定共识意见。如果研究报告资料不全，尽量与作者联系获取，若最终仍未获取，则剔除该文献。对临床试验的方法学质量评估采用Jadad制定的量表[4]，详见表1。总记分为1～5分，1或2分视为低质量，3～5分为高质量。

表1 14篇临床随机对照试验的研究质量评分

1.4 统计学方法采用Cochrane Collaboration提供的RevMan 5.3软件分析。计量资料、计数资料分别采用平均差(MD)、相对危险度(risk ratio，RR)为疗效分析统计量，以95%置信区间(CI)表示。通过分析纳入RCT的受试者、疾病种类、病情轻重、干预措施、比较措施、疗程长短、结局等，以判断其是否具有异质性。并通过森林图检测异质性，同时用I2来衡量。当P值>0.10 时，可认为无异质性；当P值≤0.10时，除外导致异质性的原因后，可认为具有异质性。只要I2值不大于50%，认为其异质性可接受。若有明显异质性，分析其可能原因后采用亚组分析；若仍不能消除，则选取质量评分相对较高文献进行敏感性分析。若无异质性，采用固定效应模型分析。行漏斗图分析，以明确是否存在发表偏倚。如纳入数据不能进行Meta分析时，则行描述性分析。

2 结果

检索过程与文献选择具体采用PRISMA流程图描述(图1)。初检出文献4632篇，其中中文4305篇，外文327篇。经阅读文题和摘要多次筛选，共提取出62篇文献进入全文筛选，再次排除48篇文献，排除原因包括对照组不符合纳入标准(n=20)、重复发表(n=14)、无对照组(n=9)及无数据可提供(n=5)。最终纳入14个RCT进行合成分析，全部为中文文献。

图1 PRISMA流程图

2.1 纳入RCT的特点纳入14个RCT总计1351例患者(试验组769例，对照组582例)，全部试验均在国内完成。发表年限从1998年～2016年，样本量从40～193例不等，所有RCT均未交待样本含量估算方法。所有RCT均提及基线资料各组间具有可比性，所有RCT均未采用意向性分析对数据进行评价。脂肪肝诊断方面：1个RCT[11]参照叶维法主编《临床肝胆病学》诊断，1个RCT[14]未提及纳入标准，其余文献诊断均采用中华医学会肝脏病学分会制定的非酒精性脂肪性肝病诊断标准中的B超诊断。高脂血症诊断方面：4个RCT[9，11，13，14]未提及纳入标准外，2个RCT[5,18]参照《临床疾病诊断依据治愈好转标准》，1个RCT[6]参照1997年中华心血管病杂志编辑委员会血脂异常防治对策专题组《血脂异常防治建议》标准，2个RCT[8,17]参照《中药新药临床研究原则》，4个RCT[10,12,15,16]自拟，1个RCT[7]参考其他文献的自拟标准。除2个RCT外[13,14]，其余12个RCT均有排除标准。所有RCT均提及常规治疗，纳入RCT干预总疗程最短为4周，最长为6个月。除3个RCT[6,7,9]报告不良反应结局指标，其余文章均未报道，且所有文献均未介绍患者随访情况。所有RCT均对临床总有效率结局指标及次要终点指标血清总胆固醇(TC)进行报告，其余次要终点指标主要包括肝脏B超和CT影像学分析、血清天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)、γ-谷氨酰转肽酶(GGT)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)、高密度脂蛋白(HDL)等，详见表2。

2.2 疗效评价结果所有RCT进行比较的临床疗效标准不完全一致，本次系统评价选择了比较常用的临床疗效评价标准进行系统评价。其中1篇文章[9]在进行干预治疗后第1、2、3个疗程及1篇文献[15]在治疗后3个月、6个月分别进行了比较，分别选择了第3个疗程指标及治疗后6个月指标进行评价。由于这些RCT未具体交代连续性变量的测量方法，所以在进行连续性变量的Meta分析时采用SMD表示。

2.2.1 临床总有效率的Meta分析 14篇文献均对临床总有效指标进行了比较，其中试验组(中医治疗、中西医联合用药治疗)与对照组(西医及常规治疗组)之间异质性检验结果为：P>0.1，I2=31%，采用固定效应模式，结果显示两组差异有统计学意义，P<0.05，RR=1.27(95%CI：1.20 to 1.34)。表明：中医治疗该病临床总有效率优于西医治疗，详见图2。

2.2.2 TC值的Meta分析所有文献均对TC进行了比较，由于纳入标准及试验组用药不同，将其分为中医组和中西医联合用药组2个亚组，结果如下：

中医组有8篇文献，853例患者，异质性检验结果为：P<0.00001,I2=92%，选用随机效应模型，结果显示：中医组对TC的疗效优于对照组，差异具有统计学意义，P<0.05，SMD=-0.85(95%CI：-1.38 to -0.32)。将其中2个质量评分相对较高的文献[6,9]进行敏感性分析,异质性检验结果为P>0.1，I2=0%，采用固定效应模式进行分析，得出两组差异无统计学意义，P>0.05，SMD=-0.20(95%CI：-0.50 to 0.11)。详见图3，图4。

表2 纳入RCT的特点描述

①临床总有效率；②TC；③TG；④HDL-C；⑤LDL-C；⑥ALT；⑦AST

图2 临床总有效率的Meta分析图

中西医联合用药组有6篇文献，498例患者，异质性检验结果为：P<0.00001,I2=93%，选用随机效应模型，结果显示：中西医联合用药组对TC的疗效优于对照组，两组差异具有统计学意义，P<0.05，SMD=-1.01(95%CI：-1.77 to -0.25)。以上文献中只有1篇[18]相对质量较高的文献，故不进行敏感性分析。详见图3。

2.2.3 ALT值的Meta分析有10篇文献对ALT进行了比较，将其分为中医组和中西医联合用药组2个亚组进行分析，结果如下：

中医组有6篇文献，565例患者，异质性检验结果为：P=0.09，I2=48%，选用固定效应模式，结果显示：中医组疗效优于对照组，两组差异有统计学意义，P<0.05，SMD=-0.55(95%CI：-0.72 to -0.38)。详见图5。

中西医联合用药组有4篇文献，299例患者，异质性检验结果为：P=0.18，I2=39%，采用固定效应模式，结果显示：中西医联合用药组疗效优于对照组，两组差异有统计学意义，P<0.05，SMD=-1.20(95%CI：-1.45 to -0.95)。详见图5。

图3 TC值比较图

图4 TC值比较的敏感性分析

图5 ALT值比较图

2.2.4 不良反应分析有3个RCT[6,7,9]研究提及不良反应，具体如下：1个文献研究[6]报告了对照组有患者出现轻度恶心，停药后症状消失；试验组患者未诉不适情况。1个RCT[7]报告了试验组中有患者出现大便次数增多、轻微腹痛，但未使用药物治疗自行好转；对照组中发现ALT、AST及肌酸磷酸激酶增高，不良反应多于试验组。1个RCT[9]将两组不良反应(恶心乏力加重，肝区疼痛加重，ALT、AST增高等)进行了统计比较，试验组不良反应总发生率为12.5%，对照组为54.7%，试验组显著低于对照组，且两组差异有统计学意义(χ2=25.53，P<0.001)。

2.2.5 中药频次统计对14个RCT研究方剂中的中药出现频次进行统计，得出交集中药，其中出现频次最高的一组为：山楂、泽泻。详见表3。

2.3 发表偏倚分析对临床总有效率为效应指标的研究进行倒漏斗图分析，可见漏斗图不完全对称，提示纳入的文献存在一定发表偏倚，详见图 6。

表3 14个RCT研究中药出现频次

图6临床总有效率的倒漏斗图

3 讨论

高脂血症是脂肪肝的一个重要发病因素，有研究指出约有60%高脂血症患者同时患有脂肪肝[19]。目前针对高脂血症性脂肪肝患者，多用他汀类及保肝抗炎药物进行治疗。他汀类药物虽是高胆固醇血症的首选，但对其他类型高脂血症治疗效果不佳，且长期运用损害肝肾功能。除此之外，美国心脏病协会指出他汀类药物可引起骨骼肌损害，亦有研究报道长期使用他汀类药物可产生麻木、疼痛、感觉异常等神经毒性症状，并增加肝纤维化、糖尿病、癌症概率[20，21]。而保肝抗炎类药物在治疗脂肪肝中的作用现仍存争议，临床上常作辅助治疗[22]。高脂血症性脂肪肝相当于中医的“油脂”、“脂膜”、“肥气”、“痰浊”、“胁痛”等疾病，病因病机为脾胃运化失调，痰浊瘀滞内生所致[1，3]。现代医家多沿用于此，治法上采用疏肝健脾祛痰化浊之法。

临床Meta分析作为循证医学中重要的系统评价方法，现已被广泛医者作为临床实践用药的重要参考指标。从本次分析结果来看：①不良反应方面，中医治疗所产生的不良反应(恶心、乏力、腹痛腹胀不适、肝区疼痛等)大多可自行缓解，且不良反应发生率低于西医治疗，提示中药治疗安全性较高；②临床总有效率及改善患者ALT、TC指标方面，中医组及中西医联合用药组疗效均优于西医治疗，但中医组治疗TC的敏感性与西医组无差异，中西医联合用药组可能较中医组疗效更好；③从中药频次来看，交集药多为疏肝、健脾消食、活血化瘀、利水渗湿之药。其中山楂消食化积、行气散瘀，泽泻健脾渗湿、清热解毒，两药合用能健脾和胃、渗湿化痰、活血解毒。现代药理学表明山楂中的黄酮类化合物可明显降低总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白水平，升高高密度脂蛋白，泽泻中的三萜类化合物降脂作用明显，两药临床使用安全无毒，副作用少[23，24]。

本研究的局限：①纳入文献在设计、方法学、报告等方面存在偏倚风险。所有RCT在随机方法、分配隐藏、盲法及样本量评估方法等方面信息不足。②文献在纳入标准、总疗程方面有一定差异。③文献缺乏对患者的随访、病例的脱落、临床不良反应等情况的报告。

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