水飞蓟素的药理学研究进展

王伊宁,张甜甜,李玮萱,乔子桐,张纯刚

(辽宁中医药大学药学院，辽宁 大连 116620)

水飞蓟素是从菊科植物水飞蓟中分离提取的一种黄酮类化合物，包含水飞蓟宾(SB)、异水飞蓟宾、水飞蓟亭、水飞蓟宁等多种成分，其分子式为C25H22O10。其因在保肝抗炎方面的突出作用[1]，而受到人们的广泛关注。近年来随着对其特性与成分的深入发掘，其抗氧化，清除自由基，调节脂糖代谢等功能，抗肿瘤、神经性毒性的免疫、抗光老化等药理作用也被逐步证实。本文通过对近年来水飞蓟素的药理学作用进行综述，以期为水飞蓟素的发展提供参考。

1 肝脏保护作用

1.1 抗肝纤维化作用 肝纤维化是指由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，任何肝脏损伤在肝脏修复愈合的过程中都会出现肝纤维化现象。诸多肝损伤因素通过释放炎症细胞因子和可溶性介质激活 Kupffer细胞，激活并增值肝星状细胞(HSC)，使HSC转变为表达α-平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的肌成纤维细胞，大量合成Ⅰ型胶原、Ⅲ型胶原、纤维连接蛋白等成分，从而导致肝纤维化的发生[2]。Gharbina等[3]发现，水飞蓟素是通过抑制HSC活化，减少细胞外基质积聚，从而抑制肝纤维化。对于水飞蓟素治疗CCl4诱导的肝纤维化，超过60 d后诱导引起的改变是不可逆的[4]。黄娟娟等[5]对HBV(乙型肝炎病毒)转基因处理的小鼠注射水飞蓟素进行实验，发现水飞蓟素通过调节TGF-β1/Smads信号通路，减少CTGF表达，抑制肝星状细胞活化，进而抑制HBV造成的小鼠的肝纤维化。且SM比SB更有效[6]。

1.2 对肝细胞的保护作用 Vargasmendoza等[7]研究表明，水飞蓟素可阻止肝毒性物质进入肝细胞，以此维持肝细胞膜的完整，从而达到对肝细胞的保护作用。许红霞等[8]建立卡介苗(BCG)和脂多糖(LPS)小鼠肝损伤模型，水飞蓟素灌胃给药发现，BCG和LPS可使小鼠肝组织匀浆脂质过氧化产物丙二醛(MDA)含量增加，超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)活性降低。水飞蓟素是通过降低血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST)水平以及肝组织MDA、一氧化氮(NO)含量，升高肝组织SOD、GSH-PX水平来达到对肝脏的保护作用。也有研究表明，水飞蓟素进入肝细胞结合激活雌二醇受体，可使肝细胞核内RNA聚合酶Ⅰ活性和核糖体RNA转录增强，胞浆内核糖体数目增多，促进酶、结构蛋白和细胞DNA等的合成，有利于肝细胞的修复和再生[9]。另外，Svobodov等[10]研究水飞蓟素及其黄酮类化合物水飞蓟素、水飞蓟宾、脱氢水飞蓟素和黄酮类化合物槲皮素等对H2O2处理的人的角质形成细胞和鼠的成纤维细胞的氧化作用，发现脱氢水飞蓟宾与槲皮素对成纤维细胞的修复保护能力最强，远大于水飞蓟宾原药物和其它黄酮类化合物。

2 免疫调节与抗炎作用

水飞蓟素在免疫调节能力上有很强的浓度依赖性[11]，水飞蓟素在低剂量(10、50 mg·kg-1)时有抑制淋巴细胞的功能，在高剂量(250 mg·kg-1)时有刺激炎症过程的作用。Giorgi等[12]研究表明，水飞蓟宾可以降低先兆子痫(PE)中NF-κB和细胞因子TNF-α和IL-1β的水平，对先兆子痫表现出强大的抗炎作用。Karimi 等[13]分组向小鼠连续注射水飞蓟素(50、100 mg·kg-1)14 d，发现低剂量的水飞蓟素(50 mg·kg-1)可以刺激宿主的细胞和体液免疫功能，并推测中剂量(100 mg·kg-1)水飞蓟素似乎可以影响DTH反应和淋巴细胞增殖。

水飞蓟素也可以作为一种潜在环境污染物免疫保护剂，B(a)Pinduced是一种致癌的环境污染物，通过体内氧化还原循环系统产生的ROS(活性氧)。水飞蓟素通过恢复氧化应激和生化变化状态，来调节谷胱甘肽代谢酶，阻碍形成蛋白质氧化剂产物，抑制过氧化脂(LPO)并进一步减少ROS介导的损害，从而对B(a)P诱导的损伤具有免疫抑制作用[14]。

3 预防顺铂肾毒副作用

顺-二氨二氯铂Ⅱ(顺铂)是治疗实体瘤的最有效的化学疗法之一，但使用顺铂治疗有极大几率诱发急性肾功能衰竭(acute renal failure，ARF)。Ibrahim等[15]选水飞蓟素作为抗氧化剂，连续5 d给大鼠注射顺铂(5 mg·kg-1)诱导急性肾功能衰竭，研究结果表明，经过水飞蓟素的处理，肾小球和肾小管的退行性减少，血尿素和血清肌酐水平下降，肾脏中顺铂的毒性减少。在治疗头颈癌时，水飞蓟素不仅可以降低顺铂治疗对肾的副作用，还可降低头颈部鳞癌(HN22)细胞活力，从而增强顺铂的疗效[16]。

4 抗氧化作用

5 调节糖代谢与脂代谢

水飞蓟宾通过抑制糖代谢相关的激酶活性来调节糖代谢和降低血糖。Detaille等[20]以饥饿24 h的雌性小鼠为材料，在胶原酶的作用下分离肝细胞，将其在含有Krebs-rings-碳酸氢钙的小瓶中培养30 min后在水飞蓟宾存在下滴定DHA(dihydroxyacetone，二羟基丙酮)，实验结果表明，水飞蓟素通过抑制磷酸到乳酸加丙酮酸途径，减少ROS(活性氧)的产生，从而抑制糖酵解。Ebrahimpour-koujan等[21]以二型糖尿病患者为研究对象，每天服用3次水飞蓟素，连续45 d，空腹血样，血糖指数和血脂水平，与空白组相比，空腹血糖、血清胰岛素、胰岛素抵抗、血清甘油三酯、甘油三酯五项与高密度脂蛋白胆固醇均下降，水飞蓟素组中高密度脂蛋白胆固醇水平和定量胰岛素敏感性检查指数显著增加。Ni等[22]用高脂饮食和淡水随机投料，诱导小鼠非酒精性脂肪肝(NAFLD)，研究结果表明，水飞蓟素对AST无影响，降低了TG(可作为组织脂肪变性的标志)、TC、LDL-C水平，与INT-747相比SM维持HDL-C在水平，且对脂代谢调节的副作用很小。

6 抗肿瘤作用

近年来研究发现，水飞蓟素对于肺癌、肝癌、膀胱癌、皮肤癌等癌症及肿瘤都具有抑制作用。有实验证明，水飞蓟宾通过影响MMPs介导细胞侵袭以及PI3K-Akt和MAPK信号通路的尿激酶来抑制小细胞肺癌(SCLC)SHP-77和非小细胞肺(NSCLC)A-549细胞的生长，并且加速这些细胞凋亡[23]。此外，水飞蓟素可减少骨髓来源的抑制性细胞(MDSCs)比例，抑制MDSCs的功能，促进CD8+T细胞浸润及释放穿孔素和酶，激活Fas/FasL通路的功能，抑制肿瘤细胞的生长繁殖[24]。朱钰叶等[25]制备了经胆固醇-聚乙二醇2000(Chol-PEG2000)修饰的水飞蓟素长循环脂质体，研究其对HepG2肝癌细胞的抑制率，实验结果表明，水飞蓟宾对于光化性角化病、表皮样瘤(A431细胞系)、基细胞和鳞状细胞癌均具有一定抑制作用。Meeran等[26]进行实验，通过给暴露于UV和UVB下的小鼠注射水飞蓟素和给无毛小鼠皮肤注射水飞蓟素，印证了其对皮肤癌的抑制作用。水飞蓟宾通过抑制T24和UM-UC-3人膀胱细胞的增殖、迁移、侵袭和诱导细胞凋亡治疗膀胱癌[27]。抑制率最高可达到77%。此外，其对长的非编码RNA(lncRNAs)、HOTAIR和ZFAS1具有靶向性。综合分析结果表明，水飞蓟素对癌细胞具有有效的抑制作用。

7 其他作用

Shahidi 等[29]对水飞蓟素对内皮细胞向造血细胞转化的过程影响进行研究，实验中对CD34、CD45和血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)标志物以及人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中所有主要造血谱系进行标记，实验结果显示，水飞蓟素的处理显著增加了表达CD34和CD45的HUVEC细胞数量，进而推测水飞蓟素对人脐静脉内皮细胞转变为造血干细胞有推动作用。

近年来研究人员发现水飞蓟素还具有神经系统保护作用。Wang 等[30-31]对水飞蓟素对中脑混合神经元-胶质细胞培养物中脂多糖(LPS)诱导的神经毒性的神经的保护作用进行研究，其结果表明，水飞蓟素抑制炎症介质如TNF-α和一氧化氮(NO)的产生，以此减少LPS刺激对多巴胺能神经元的损伤。

8 展望

虽然水飞蓟素有着优良的药理作用，但因其溶解性差，生物利用度低，溶出度低等特点，使其在临床上的应用受到了很大限制。因此研发多种新型制剂，如脂质体、环糊精及其衍生物包合物、胶束、纳米晶体颗粒、立方液晶等来改善这些问题应是未来研究的重点。