防风通圣散对乙型肝炎慢加急性(亚急性)肝衰竭早期的临床干预研究*

李建鸿 蒋开平 邱腾宇 莫小艾 任 健 郭文强

佛山市中医院肝病科 (广东 佛山， 528000)

慢加急性(亚急性)肝衰竭(ACLF)是肝衰竭的常见类型，尤其在乙型肝炎相关性肝衰竭中，更是占据较大比例。其病情凶险，如能有效阻止肝衰竭早期向中晚期进展，则可大大降低患者病死率。我科蒋开平教授诊治该类患者时，在运用抗病毒、护肝等综合治疗手段的基础上，创新使用中药方剂防风通圣散治疗乙型肝炎ACLF早期患者，临床取得较为满意效果，现总结分析如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析佛山市中医院肝病科2015年1月至2016年4月住院的乙型肝炎ACLF早期患者53例。对照组19例，男14例，女5例；年龄(36.0±11.5)岁。观察组34例，男26例，女8例，年龄(33.2±12.2)岁。两组患者治疗前在病程、病情、肝功能及凝血功能基线值方面比较，差异无显著性意义(P>0. 05)。

1.2 诊断标准 患者有慢性乙型肝炎病史，肝衰竭诊断参照《肝衰竭诊疗指南》[1]中有关ACLF早期的诊断标准：在慢性肝病基础上，短期内发生急性或亚急性肝功能失代偿的临床症候群，表现为：①极度乏力，并有明显厌食、呕吐和腹胀等严重消化道症状；②黄疸进行性加深(血清总胆红素(TBil)≥17.1μmol/L或每日上升≥17.1μmol/L)；③有出血倾向，30%<凝血酶原活动度(PTA)≤40%；④未出现肝性脑病或明显腹水。

1.3 排除标准 合并其他病毒性肝炎、药物及酒精性肝损伤、遗传代谢性、自身免疫性肝脏疾病、肝脏肿瘤者予以排除。

1.4 疗效标准 根据《肝衰竭诊疗指南》及《临床疾病诊断依据治愈好转标准》[2]，制定疗效评定标准：①临床治愈标准：乏力、纳差、腹胀、尿少、出血倾向临床症状消失；黄疸消退，肝脏恢复正常大小；肝功能指标基本恢复正常,PTA恢复正常。②临床好转：乏力、纳差、腹胀、出血倾向等临床症状明显好转;黄疸明显好转；肝功能指标明显好转(TBil较原水平下降25%以上，ALT、AST较最高检测值下降50%以上，或PTA>40%)。③无效：病情进展，肝衰竭进入中期或晚期；死亡；中途放弃治疗。

1.5 治疗方法 ①基础治疗：两组患者均接受异甘草酸镁注射液150mg/d(国药准字H20051942，江苏正大天晴药业股份有限公司)、还原型谷胱甘肽注射液1.2g/d(国药准字H19991068，重庆药友制药有限责任公司)、注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1.0g/d(国药准字H20090408，Hospira S.P.A.)、白蛋白注射液10～20g/d、冰冻血浆400ml/d。卧床，补液以及对症处理。

②抗病毒治疗：两组患者均接受恩替卡韦片(国药准字H20052237，中美上海施贵宝制药有限公司)0.5mg/次，1次/d。

③中药治疗：对照组患者未服用中药。观察组患者口服中药煎剂防风通圣散(防风、大黄、芒硝、桔梗、川芎、黄芩、荆芥、麻黄各10g，栀子、白术、当归、连翘各15g,石膏30g，滑石20g，薄荷、甘草各5g。1剂/d，煎汁300ml，分两次服用，疗程为两周(早期)。

1.6 观察指标及方法 检测两组患者治疗前及治疗1周、2周时肝功能，包括TBil、DBil 、血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、白蛋白(Alb)。凝血功能：包括凝血酶原时间(PT)、PTA。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效 两组患者在观察期内均无治愈病例。第1周好转率，观察组优于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。第2周好转率，观察组仍优于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 两组患者疗效比较 [n(%)]

与对照组比较，△P<0. 05,△△P<0. 01

2.2 两组患者治疗前和治疗各时段肝功能、凝血指标检测结果见表2。

表2 两组患者治疗前和治疗各时段肝功能及凝血指标检测结果比较

与本组治疗前比较，*P<0.05,**P<0.01;与对照组治疗后同时段比较，△P<0.05

2.3 两组患者治疗结束3个月时临床预后情况 两组患者治疗结束3个月时，随访发现观察组患者临床治愈较对照组更高。对照组患者放弃治疗及死亡例数较观察组更高。两周观察期结束后，因两组患者处理措施均发生变化，临床预后数据在统计学上无严格统计意义，但从3个月随访结果看，观察组患者似乎有获得更高治愈的趋势。详见表3。

表3 两组患者3个月随访时疗效比较 [n(%)]

与对照组比较，△P<0.05

4 讨论

ACLF是肝衰竭中最为常见的类型，根据其临床表现，中医往往将其归为“黄疸”进行论治。《金匮要略·黄疸病脉证并治第十五》曰：“黄家所得，从湿得之”[3]，直接阐明黄疸的发生与“湿”密切相关，后世医家在此基础上，得出了“无湿不作疸”的结论。对于黄疸的治法，蒋开平教授在把握黄疸基本病机的基础上，结合仲景《伤寒杂病论》之法，提出了以清热利湿为主，汗、吐、下、和、温、清、补、消八法兼备,临床方能取得良效[4]。蒋开平教授根据多年临床实践，认为乙型肝炎ACLF发作时不仅有“身目黄染如橘皮，小便深黄似浓茶”的阳黄特征，更有寒热不适、头身困重、疲乏无力、口干口苦、恶心纳差、脘腹胀满、大便干结或粘滞不爽、舌红苔黄或舌质淡红苔黄白相兼而腻等系列见证，呈现一派湿热疫毒蕴结之候，治疗以“急为湿热疫毒找出路”为要务。防风通圣散源自刘完素《宣明论方》[5]，由防风、大黄、芒硝、荆芥、麻黄、栀子、芍药、连翘、甘草、桔梗、川芎、当归、石膏、滑石、薄荷、黄芩、白术、生姜等十八味中药组成，汗、清、下、补并用，具有表里双解、前后分消之功，其补乃寓补养于散泻之中，使祛邪而不伤正，为表里、气血、三焦通治之剂[6]，故十分契合乙型肝炎ACLF的病机。蒋开平教授创新了“湿热疫毒为黄之治，急为湿热疫毒找出路，扬汤止沸、釜底抽薪并举，防风通圣散堪当大任”的学术观点。 本研究结果提示，使用防风通圣散可以更有效阻止乙型肝炎患者ACLF早期的病情进展。3个月后随访结果，也提示观察组有获得更高治愈的可能。其机制值得深入研究。通过复习文献，现代医学尚未开展防风通圣散治疗肝衰竭的机理研究，但与防风通圣散组方近似的凉膈散[7](组成：芒硝、大黄、栀子、连翘、黄芩、甘草、薄荷、竹叶)已有实验研究显示：其对内毒素血症小鼠的肝脏库普弗细胞表面CD14表达上调以及SR表达下调有明显的抑制作用，并能减轻内毒素所致的肝损伤[8]，而内毒素血症恰恰在肝衰竭发病机理中占据了重要的地位。至于凉膈散与防风通圣散的密切关联，清·王旭高早有精辟论述：“此即凉膈散变法，……。汗不伤表，下不伤里，名曰：‘通圣’，极言其用之效耳。此为表里、气血、三焦通治之剂”[9]。因此，防风通圣散更有优势，其治疗乙型肝炎ACLF除可能通过减轻肝衰竭内毒素血症及其危害而干预早期病情进展外，尚有其他作用机制需进一步研究证实。

《肝衰竭诊疗指南》指出：对于肝衰竭的疗效评估，不仅着眼于好转率，更重要的是进行生存率的评估。本研究主要限定防风通圣散对乙型肝炎ACLF早期(两周)的干预效应，而该病如进展至中、晚期，累及下焦肝肾而伤阴、耗血、动风，则防风通圣散不再适宜，此时应根据具体病情调整治疗方案。《金匮要略·黄疸病脉证并治第十五》[3]言“黄疸之病，当以十八日为期，治之十日以上瘥，反剧为难治”，这是对黄疸病情预后做出的著名论断。从临床实践上看，早期肝衰竭如果失治，病情进入中晚期，死亡率大大提高。这提示临床上对于黄疸病应及早施治，最大限度缩短自然病程，避免病情恶化。就乙型肝炎ACLF而言，若能在早期(即两周内)及时局限或逆转病情，则患者生存几率提高。防风通圣散开辟“扬汤止沸、釜底抽薪治黄疸”新路径而有效干预乙型肝炎ACLF早期病情的发展，诠释了中医“异病同治”的精髓。

[1] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组,中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组.肝衰竭诊疗指南[J].中华肝脏病杂志,2013, 21(3):177-183.

[2] 孙传兴.临床疾病诊断依据治愈好转标准[M].北京:人民军医出版社,2002:169-171.

[3] 张仲景.金匮要略[M].北京:中医古籍出版社,1997:43.

[4] 蒋开平.《金匮要略》黄疸病论治临床解析[J].中华中医药学刊,2013,31(2):385-387.

[5] 刘完素.校正素问精要宣明论方[M].北京:中国医药科技出版社,2012:19-20.

[6] 颜正华.中药学[M].第2版,北京:人民卫生出版社,2006:211-213.

[7] 陈承,裴宗原,陈师文.太平惠民和剂局方[M].沈阳:辽宁科学技术出版社,1997:60.

[8] 余林中,江爱达,陈育尧,等.凉膈散对内毒素血症小鼠的肝脏库普弗细胞CD14和清道夫受体表达的影响[J].中国中药杂志.2006,31(3):220-223.

[9] 王旭高.王旭高医书六种[M].上海:上海科学技术出版社,1965:50.