恩替卡韦联合自制乙肝2号治疗慢性乙型肝炎的临床观察

黄文著 邓耀泽 黄达 曾燕兰 赵丹丽

【摘要】目的觀察恩替卡韦胶囊联合自制乙肝2号溶液治疗慢性乙型肝炎的临床疗效。方法选择2015年10月～2016年10月经临床和实验室检查确诊的100 例慢性乙型肝炎患者，采用随机数字表分为两组，对照组50例在常规治疗基础上加用恩替卡韦胶囊治疗，观察组在对照组基础上给予口服自制乙肝2号溶液，两组疗程均为1年，对比观察两组肝功能、肝纤维化指标和超声影像学指标、HBeAg阴转率等情况。结果治疗前两组的肝功能（ALT、AST、TBil、ALB）比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组的TBil、ALT、AST、ALB均较治疗前显著改善（P<005），观察组的ALT、TBil较对照组改善更明显（P<0.05）。治疗前两组的肝纤维化指标（HA、LN、ⅣC、PCⅢ）比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组的HA、LN、ⅣC、PCⅢ均较治疗前显著改善（P<0.05），观察组较对照组改善更明显（P<0.05）。观察组HBeAg转阴率为34.0%，对照组HBeAg转阴率为16.0%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），两组HBVDNA转阴率比较差异无统计学意义（P>0.05）。结论恩替卡韦联合自制乙肝2号治疗慢性乙型肝炎，能够显著改善患者的肝功能，减轻肝纤维化程度，有效提高HBeAg转阴率，值得临床应用和进一步研究。

【关键词】恩替卡韦；自制乙肝2号；慢性乙型肝炎

中图分类号：R256.4文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.10031383.2018.02.010

Clinical observation of entecavir combined with selfmade

hepatitis B 2 in the treatment of chronic hepatitis B

HUANG Wenzhu1，DENG Yaoze1，HUANG Da2，ZENG Yanlan1，ZHAO Danli1

（1.Department of Infectious Diseases，2.Digestive Department，Peoples Hospital of Jingxi，Jingxi 533800，China）

【Abstract】ObjectiveTo observe the clinical efficacy of entecavir capsule combined with selfmade hepatitis B 2 in the treatment of chronic hepatitis B.Methods100 patients who were diagnosed with chronic hepatitis B by clinical and laboratory examination from October，2015 to October，2016 were selected and divided into two groups by random number table.The control group （n=50） were treated with entecavir capsules on the basis of conventional treatment，and the observation group were given oral selfmade hepatitis B 2 solution on the basis of the control group.The two groups were treated for 1 year.And then，liver function，liver fibrosis index，ultrasound imaging index，HBeAg negative conversion rate were compared between the two groups.ResultsThere was no statistically significant difference in liver function （ALT，AST，TBil and ALB） between the two groups before treatment（P>0.05）.After treatment，the TBil，ALT，AST and ALB of the two groups significantly improved while comparing with those before treatment（P<0.05）.ALT and TBil of the observation group improved more significantly than those of the control group（P<0.05）.Difference of the liver fibrosis indexes（HA，LN，ⅣC and PCⅢ） in the two groups was not statistically significant before treatment（P>0.05）.After treatment，the HA，LN，ⅣC and PCⅢ of the two groups significantly improved（P<0.05），and those of the observation group improved more significantly than those of the control group（P<0.05）.HBeAg negative conversion rate of the observation group was 34.0%，and that of the control group was 16.0%，difference was statistically significant（P<0.05）.There was no statistically significant difference in HBVDNA conversion rate between the two groups （P>0.05）.ConclusionEntecavir combined with selfmade hepatitis B 2 in the treatment of chronic hepatitis B can significantly improve liver function，reduce the degree of liver fibrosis，and effectively improve the negative conversion rate of HBeAg，which is worthy of clinical application and further study.

【Key words】entecavir； selfmade hepatitis B 2； chronic hepatitis B

慢性乙型肝炎是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不明确而临床有慢性肝炎表现者，是一种常见的传染性疾病。乙型肝炎病毒（HBV）的持续感染是造成乙型肝炎慢性化和肝纤维化的主要原因，且可导致病情发展、恶化至肝硬化、HBV相关性肝细胞癌及终末期肝病[1]。通过药物干预延缓甚至逆转肝纤维化的病理过程对疾病的早期治疗具有重要意义，抗病毒、抗肝纤维化治疗是当前治疗慢性乙型肝炎的主要方向。中西医结合治疗慢性乙型肝炎是目前研究的热点。恩替卡韦对HBV多聚酶具有快速、强效抑制作用，是目前公认的抗HBV有效药物之一[2]。为探寻更好的慢性乙型肝炎治疗方案，我们观察恩替卡韦联合自制乙肝2号中药溶液治疗50例慢性乙型肝炎患者的疗效，现总结报告如下。

1资料与方法1.1一般资料选取2015 年10月～2016 年10月经靖西市人民医院临床和实验室检查确诊的100 例慢性乙型肝炎患者，采用随机数字表分为两组。对照组50例，男32 例，女18 例，年龄22～65 岁，平均（40.3±17.1）岁，病程为6～23 年，平均（11.5±5.1）年。对照组50例，男33 例，女17 例，年龄23～63 岁，平均（39.9±16.8）岁，病程为5～22 年，平均（11.2±5.6）年。两组患者的性别、年龄、病程等一般资料比较差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究经我院医院伦理委员会审核同意。

1.2病例入选和排除标准入选标准：①所有病例均符合慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）中的诊断标准[3]；②乙肝表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎病毒e抗原（HBeAg）均呈阳性，HBVDNA>1.0×105 copies/ml；③年龄≥16岁，ALT值是正常参考值的2～10 倍，ALB≥30 g/L。排除标准：①妊娠；②入选前接受过抗HBV药物或干扰素α、胸腺素α1治疗者；③合并其他类型的肝炎或合并HIV感染者[4]；④不能坚持治疗，提前退出者。

1.3治疗方法两组患者均给予保肝、对症支持等常规基础治疗。对照组在基础治疗上加用恩替卡韦胶囊（国药准字H20110172，福建广生堂药业股份有限公司产品）口服，每天1 次，每次0.5 mg，连续服用1年。观察组在对照组治疗基础上联合自制乙肝2号（我院药剂室自制）进行治疗，即口服恩替卡韦胶囊，每天1 次，每次0.5 mg；口服自制乙肝2号口服液（250 ml/瓶）每天3 次，每次25～30 ml，连续服用1 年。自制乙肝2号每1000 ml溶液制剂主要包含：茵陈37.8 g，板蓝根37.5 g，蛇舌草31.0 g，土茯苓250 g，生军8.7 g，山豆根11.0 g，虎杖11.0 g，重楼11.0 g，黄芩11.0 g。

1.4观察指标所有病例均坚持治疗随访一年，治疗期间患者每3个月回院检测肝功能指标：ALT、AST、TBil、ALB；肝纤维化指标：透明质酸酶（HA）、Ⅲ型前胶原（PCⅢ）、层粘连蛋白（LN）、Ⅳ型胶原（ⅣC）；乙肝病毒的脱氧核糖核酸（HBVDNA）、乙型肝炎病毒标志物（HBVM）。同时进行腹部彩超检查，测量门静脉主干直径及脾脏厚度。统计对比治疗前和治疗12 个月后两组患者肝功能（TBil、ALT、AST、ALB）指标、血清肝纤维化指标（HA、LN、PCⅢ、ⅣC）的改善情况，比较HBeAg、HBVDNA转阴率，记录患者治疗过程中出现的药物不良反应。

1.5统计学方法采用SPSS 18.0統计软件进行统计学处理，计量资料以均数±标准差（±s）表示，组内治疗前后比较采用配对样本t检验，组间比较采用两独立样本t检验，计数资料采用百分率（%）表示，组间比较采用χ2检验，检验水准：α=0.05，双侧检验。

2结果2.1两组患者肝功能的比较治疗前两组患者的肝功能（ALT、AST、TBil、ALB）比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组患者的TBil、ALT、AST、ALB均较治疗前显著改善（P<0.05），观察组的ALT、TBil较对照组改善更明显（P<0.05）。见表1。

2.2两组患者血清肝纤维化指标的比较治疗前两组患者的肝纤维化指标（HA、LN、ⅣC、PCⅢ）比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组患者的HA、LN、ⅣC、PCⅢ均较治疗前显著改善（P<005），观察组较对照组改善更明显（P<0.05）。见表2。

2.3两组患者HBVDNA和HBeAg转阴情况比较治疗1 年后，观察组HBeAg转阴率为34.0%，对照组HBeAg转阴率为16.0%，两组比较差异有统计学意义（P<0.05），两组患者HBVDNA转阴率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表3。

2.4两组患者超声影像学指标的比较治疗前两组患者的门静脉主干直径、脾脏厚度比较差异无统计学意义（P>0.05），治疗后，两组患者的脾脏厚度均较治疗前显著改善（P<0.05），且观察组较对照组改善更明显（P<0.05）。见表4。

2.5两组不良反应发生情况治疗期间两组患者均未见明显不良反应。

3讨论慢性乙型肝炎是感染HBV引起的一种严重危害人类身体健康的传染性疾病，乙型肝炎患者和HBV携带者是本病的主要传染源，HBV引起肝纤维化是其演变为肝硬化的必经病理过程。慢性乙型肝炎迁延不愈，反复发作，肝内纤维结缔组织增生，而其降解活性相对或绝对不足，大量细胞外基质沉积下来形成肝纤维化。HBV引起的肝内炎症反应是慢性乙型肝炎肝纤维化的强大启动因素[5]，肝星状细胞（HSC）的激活是肝纤维化发生、发展的中心环节。当肝脏受到炎症或机械刺激等损伤时，肝星状细胞被激活，其表型由静止型转变为激活型。当HBV在较高水平活动时，虽然可以激发起机体免疫反应清除病毒，但同时却产生大量炎症细胞因子，肝星状细胞因此被激活，而被激活的肝星状细胞一方面通过增生和分泌细胞外基质参与肝纤维化的形成和肝内结构的重建，另一方面通过细胞收缩使肝窦内压升高[1～2]。这两类变化最终奠定了肝纤维化、门静脉高压症发病的病理学基础。最终可导致肝硬化和肝功能衰竭，甚至肝癌，威胁到患者的生命。所以，在临床治疗中抗病毒和抗肝纤维化并举对慢性乙型肝炎患者而言具有重要的现实意义，也是当前临床研究热点。

恩替卡韦属鸟嘌呤核苷类似物，对HBV多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶（反转录酶）的所有三种活性[6～7]：①前基因组mRNA反转录负链的形成；② HBV多聚酶的启动；③HBVDNA正链的合成。恩替卡韦三磷酸盐对HBVDNA多聚酶的抑制常数（Ki）为0.0012 μM。恩替卡韦三磷酸盐对细胞的α、β、δDNA多聚酶和线粒体γDNA多聚酶抑制作用较弱，Ki值为18至160 μM。恩替卡韦通过上述机制对HBV复制的持续抑制，从而不断减轻肝细胞发生炎症反应的程度，从根本上对肝纤维化的发生起到抑制作用。由于恩替卡韦具有强效低耐药的特点，可以为患者带来见效快、耐药率低、长期疗效好的益处。因此，在抗病毒治疗策略上，慢性乙型肝炎防治指南（2015年版）[3]明确提出对初治患者无论HBeAg 阳性还是阴性，恩替卡韦均被作为优先推荐选用的药物之一。本研究发现，单纯进行恩替卡韦治疗的对照组，患者肝功能、肝纤维化指标和超声影像学指标等均有改善，说明恩替卡韦胶囊治疗慢性乙型肝炎疗效确切。

中西医结合治疗是当前临床上治疗慢性乙型肝炎较为常用的手段。祖国医学研究认为，在慢性乙型肝炎防治中，中医药在抗病毒、调节免疫、抗肝纤维化、改善肝脏炎症及微循环、降酶退黄、延长生命、改善临床症状和生存质量等方面显示出综合优势。但单从抗病毒方面讲，则不是中医药的最佳优势。我院自制乙肝2号溶液制剂主要包含：茵陈、板蓝根、蛇舌草、土茯苓、生军、山豆根、虎杖、重楼、黄芩等中药成分。方中茵陈清热利湿、退黄、利胆护肝；板蓝根清热解毒，凉血；蛇舌草清热解毒，消痈散结，利尿除湿；土茯苓解毒，除湿；生军攻积滞、清湿热、泻火、凉血、祛瘀、解毒；山豆根清热解毒，消肿利咽；虎杖利湿退黄，清热解毒，散瘀止痛，止咳化痰；重楼清热解毒，消肿止痛，凉肝定惊；黄芩泻实火，除湿热，退黄等功效。诸药共奏，其与恩替卡韦胶囊合用，可能从以下两大方面发挥治疗作用[8～10]：一方面发挥泻实火，除湿热作用，抑制脂质过氧化反应，减轻肝细胞变性坏死，从而控制了肝细胞炎症反应，为肝细胞的再生提供条件；同时能抑制肝星状细胞活化，促进细胞外基质的降解和吸收，重塑肝臟基质结构。另一方面发挥清热利湿、退黄、活血作用，改善肝脏微循环，减轻肝脏发生瘀血缺血的情况，疏通血流，从而降低门脉压力。最终达到抗病毒和抗肝纤维化并举的作用。

本研究发现，治疗后，两组患者的TBil、ALT、AST、ALB均较治疗前显著改善，观察组的ALT、TBil较对照组改善更明显。治疗后，两组患者的HA、LN、ⅣC、PCⅢ均较治疗前显著改善，观察组较对照组改善更明显。观察组HBeAg转阴率显著高于对照组。提示恩替卡韦与自制乙肝2号联合治疗的临床效果肯定，能够显著改善患者的肝功能，减轻肝纤维化程度，有效提高HBeAg转阴率，值得临床推广。但由于本研究的观察样本量仍较小，自制乙肝2号溶液为统一配制，具体到每个治疗患者而言尚缺乏辨证论治，其联合治疗作用的普及面是否有限，其具体作用机制等仍不是很清楚，有待进一步研究以及持续观察。

综上所述，恩替卡韦联合自制乙肝2号治疗慢性乙型肝炎效果显著，能够显著改善患者的肝功能，减轻肝纤维化程度，有效提高HBeAg转阴率，值得临床应用和进一步研究。参考文献[1]张绍斌，杨超.恩替卡韦治疗失代偿期慢性乙型病毒性肝炎肝硬化的临床研究[J].实用临床医药杂志，2016，20（5）：5759，63.

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