伴浆细胞分化的弥漫大B细胞淋巴瘤一例病例报告并文献复习

杨融辉,廖爱军

0 引言

弥漫大B细胞淋巴瘤(Diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)是我国发病率最高的非霍奇金淋巴瘤，恶性程度高。因受累淋巴结或组织结构特异性，病理诊断并不困难。但伴浆细胞分化的DLBCL病例罕见，症状复杂，国内外报道罕见。本文就1例伴浆细胞分化的DLBCL患者诊治过程进行分析。

1 临床资料

1.1 病史 患者，男，73岁，以“腹股沟包块进行性肿大半年，肋骨疼痛2个月”为主诉入院。患者半年前无明显诱因出现腹股沟包块，逐渐增大。入院2个月前左侧肋骨出现疼痛，半个月前出现下肢浮肿。外院化验检查示HGB 58 g/L,尿蛋白++，骨穿考虑浆细胞疾病，遂于我院就诊。病来无发热寒战，入院前3 d出现咳嗽，无咳痰，无胸闷气短，无腹痛腹泻等不适。既往贫血病史30余年，HGB波动于80～100 g/L，贫血类型未知，未经系统治疗。否认高血压、糖尿病、冠心病病史，否认过敏史，否认家族遗传病病史。

1.2 查体 神志清楚，贫血貌，皮肤苍白，无出血点及皮疹，腹股沟可触及多个肿大淋巴结，最大4.5 cm×3 cm，无触痛，活动度可。结膜苍白，巩膜无黄染，胸廓对称，左季肋区肋骨压痛+，双肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，腹平软，全腹无压痛反跳痛，肝、脾肋下未触及，肝肾区无叩痛，移动性浊音阴性，双下肢浮肿。

1.3 辅助检查 入院后血常规：WBC 4.5×109/L，HGB 60 g/L，PLT 168×109/L。肝功能：总蛋白69.7 g/L，白蛋白 23.2 g/L，白球比(A/G):0.50。贫血系列：促红细胞生成素(EPO)70.97 mIU/ml，铁蛋白 385.6 ng/ml。尿常规：尿蛋白+++。脑钠肽(BNP)226.6 pg/ml，NT-proBNP 977.3 pg/ml。免疫球蛋白定量：IgM 38.60 g/L (参考范围:0.4～1.5 g/L)，IgG 4.71 g/L (参考范围:6.95～15.15 g/L)，IgA 0.29 g/L (参考范围:0.97～3.2 g/L)。血清轻链检测：κ轻链5.14 g/L (参考范围:1.7～3.7 g/L)，λ轻链 0.46 g/L (参考范围:0.9～2.1 g/L)，κ/λ 11.30 (参考范围:1.35～2.65)。血清免疫固定电泳：单克隆IgM-κ阳性，尿免疫固定电泳阴性。血清β2微球蛋白 10.4 mg/L (参考范围:0.7～1.8 mg/L)，尿β2微球蛋白57.6 mg/L (参考范围:<0.24 mg/L)，CA125 35.77 U/ml(参考范围:<35 U/ml)。乙肝、丙肝、艾滋病检测均为阴性。MYD88L265P基因突变检测：阴性。胸腹联合CT：纵隔内、颈部及双侧腋下多发肿大淋巴结。胸10椎体楔形变。脾大，腹膜后、双髂血管旁及双侧腹股沟多发肿大淋巴结，左侧第6前肋高密度影，性质待定；左侧第7前肋陈旧性骨折？骶骨及双髂骨骨质改变。骨髓涂片：淋巴样浆细胞占16.40%，胞体大小不等，呈圆形或椭圆形，胞浆量丰富，呈蓝紫色或灰蓝色，嗜碱，部分边缘不整，可见伪足，胞核多偏位，核质较致密或凝集，核仁1～2个，清晰可见(见图1)。

图1 淋巴样浆细胞(1 000×)

骨髓免疫分型：异常B淋巴细胞占30.34%，FSC小到中等，表达CD45、CD19、CD20、CD22、CD38、CD138、Bcl-2、CD79b、sIgM、κ轻链，部分细胞表达CD200、FMC7，但CD4、CD8、CD3、CD5、CD23、CD25、CD10、CD43、CD56、CD103、CD11c、ZAP-70、Ki-67及λ轻链阴性。

右腹股沟淋巴结活检：符合非生发中心来源(nonGCB)DLBCL。

淋巴结免疫组化:CK(-);CD3(部分+);CD20(大细胞+);CD21(示不规则FDC网);Ki-67(局灶高表达约80%+);CD30(散在+且强弱不等);CD10(散在+);Bcl-6(散在+);Bcl-2(+);CD5(部分+);Cyclin D1(散在+);MUM-1(-);CD38(部分+);CD138(部分+);sIgM;κ轻链。原位杂交：EBER(-)。

1.4 诊治经过 患者诊断为DLBCL Ⅳ A期,IPI 评分2分。因经济原因，患者拒绝美罗华靶向治疗，予CHOP方案化疗(环磷酰胺0.6 g d1,3，吡柔比星80 mg d1，长春地辛4 mg d1，地塞米松10 mg d1～5)。4个疗程后患者拒绝继续化疗，随访半年，疾病未进一步进展，目前继续随访中。

2 讨论

患者血清单克隆IgM-κ轻链的出现提示B细胞-浆细胞过度增殖，产生大量免疫球蛋白碎片[1]，这一现象常见于意义未明的单克隆丙种球蛋白病(MGUS)、多发性骨髓瘤(MM)、淋巴浆细胞性淋巴瘤(LPL)/华氏巨球蛋白血症(WM)等疾病[2]。同时，约1/3的脾边缘区淋巴瘤(SMZL)患者单克隆免疫球蛋白表达，且大多数存在外周血和骨髓同时受累[3]。患者长期贫血史，近期贫血加重，脾大、多发淋巴结进行性肿大，提示血液肿瘤的可能性。其骨髓涂片可见大量淋巴样浆细胞，这种伴浆细胞分化的细胞形态学特征常见于SMZL、LPL/WM患者。但患者MYD88阴性，不支持LPL/WM诊断。结合患者骨髓免疫分型：可见单克隆异常B淋巴细胞，表达CD19、CD20、CD79b、IgM、κ，不表达CD5、CD10、CD103，符合SMZL免疫表型[3]。但是，患者有骨痛症状，影像学提示有多发骨质改变，考虑骨浸润，而惰性淋巴瘤很少出现骨骼受累[4]。因此进一步做腹股沟淋巴结活检，病理确诊为非GCB DLBCL。

DLBCL为非霍奇金淋巴瘤最常见的亚型，与小B细胞淋巴瘤不同，DLBCL很少伴随骨髓浆细胞分化[5-6]。但多数情况下，浆细胞和B淋巴细胞之间具有轻链限制性，表达相同轻链或免疫球蛋白[7]。该患者血象、骨髓和淋巴结活检显示相同的单克隆IgM-κ分泌，推测骨髓浆细胞分化仍与DLBCL相关。DLBCL患者病理常表现为表面免疫球蛋白(sIg)阳性，主要为IgM/G，可以有外周血单克隆免疫球蛋白阳性。Gavrilina等[8]报道，22.6%(21/93)的DLBCL患者外周血单克隆免疫球蛋白阳性，约9.3% 的DLBCL患者出现单克隆IgM-κ或IgM-λ，19.1% 的DLBCL患者出现IgM-κ/IgM-λ比例异常[9]。单克隆IgM出现的机制尚不明确，目前认为与MYD88基因突变无明显关联[10]，可能与骨髓浆细胞分化有关[9]。

DLBCL的一线治疗方案-R-CHOP方案(利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、泼尼松)中，虽然利妥昔单抗的应用可明显改善患者预后，但DLBCL患者的5年总体生存率(OS)仅为40%～65%。国际预后指数(IPI)是DLBCL预后评价最常用的方法，根据患者年龄、乳酸脱氢酶(LDH)、受累界外部位及疾病分级进行预后评价，IPI评分≤1分、2分、3分，≥4分患者5年总体生存率分别为70%～80%、50%～60%、40%～50%和20%～30%[11]。此外，伴有单克隆免疫球蛋白分泌是DLBCL预后不良的独立危险因素[12-13]，无论是单克隆IgM-κ或IgM-λ出现，还是IgM-κ/IgM-λ比例异常，均提示不良预后，与无上述异常患者相比，5年OS分别为 50.8%和78.1%[8]。血清IgM单克隆阳性患者对R-CHOP方案反应较差，PFS及OS均明显低于无单克隆IgM分泌患者[14]。本例患者为伴浆细胞分化的DLBCL患者，分泌单克隆IgM-κ，IPI评分2分，预后不良。患者因经济原因未能使用利妥昔单抗，采用CHOP方案治疗。而CHOP方案治疗DLBCL的5年生存率仅为30%左右[15]。该患者经过4个疗程CHOP方案化疗仅取得PR，后因经济原因放弃治疗，失访。

综上，若本例患者仅根据骨髓细胞形态及骨髓免疫表型诊断为SMZL，并按照SMZL而非侵袭性淋巴瘤进行治疗，必定会延误诊治，导致不良预后。因此，临床医生应重视患者与拟诊不符的症状，做到周到细致的全面分析，才能对患者做出正确的诊断及治疗。

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