血清同型半胱氨酸水平与脑动脉钙化及粥样硬化的相关性分析

， ， ， ，，，

由于血管衰老的进展，血清同型半胱氨酸(Hcy)升高与心、脑血管疾病的风险增加有关[1]，其机制可能是同型半胱氨酸水平升高通过诱导血管衰老，包括内皮功能障碍、平滑肌细胞增殖和血管钙化，导致动脉硬化的血管壁变性[2]。有研究通过颅脑磁共振成像(MRI)技术测量颅内血管表明，高血清同型半胱氨酸水平与脑小血管病变程度及大动脉粥样硬化有关[3]。虽然血管钙化被认为是血管事件的重要危险因素，但很少有研究关注脑动脉钙化与血清同型半胱氨酸的关系。因此，本研究探讨血清同型半胱氨酸水平与脑动脉硬化状态包括颅内血管钙化和动脉粥样硬化负荷之间的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 2013年5月—2016年5月因急性脑梗死或短暂性脑缺血发作而入住我院神经内科及老年病科的病人。回顾性分析病人血清同型半胱氨酸水平和脑CT血管造影(CTA)临床和实验室资料。血管危险因素：①高血压，定义为长期使用抗高血压药物或血压>140/90 mmHg；②糖尿病，定义为使用糖尿病药物，空腹血糖>7 mmol/L或餐后血糖11.1 mmol/L；③采集心房颤动、冠心病、吸烟史。血清同型半胱氨酸测定：抽取静脉血，以3 500 r/min的速度离心15 min，再采用化学发光免疫分析法测定(Centaur XP；西门子，Deerfield，IL)。根据血清同型半胱氨酸水平将病人分为T1组(Hcy<11.17 μmol/L)、T2组(11.17 μmol/L～14.87 μmol/L)、T3组(Hcy>14.87 μmol/L)，计算3组颅内动脉钙化、粥样硬化患病率。采用急性缺血性脑卒中试验(TOAST)分类标准，对卒中进行分类。

1.2 脑计算机断层成像与颅内动脉评价 所有病人均在256排CT下行颅脑动脉造影，参数设置：120 kV、140 mA，0.9 mm厚度，0.9 mm切片采集间隔，以5 mL/s的速度静脉注射80 mL碘海醇(GE医疗密尔沃基，WI，美国)。从CTA的轴位和冠状位来分析两边颈内动脉海绵状部分的图像，从而确定颅内动脉钙化的存在。进展性钙化是指当钙化斑块直径1 cm以上或颈内动脉斑块狭窄50%以上。颅内动脉粥样硬化程度主要检测双侧前、中、后脑动脉，基底动脉，颈内动脉和椎动脉。狭窄评分为：0分，无狭窄；1分，狭窄小于50%；2分，狭窄50%～99%；3分，闭塞。排除椎动脉发育不全或闭塞以及心源性脑栓塞。脑动脉硬化积分以四分位数的形式进行计算和归类，进展性颅内动脉粥样硬化是指包括最高四分位数范围的动脉粥样硬化病人。

2 结 果

2.1 各组临床资料比较(见表1) 在纳入期内共收治1 571例病人，排除156例无血清同型半胱氨酸和222例无脑CTA资料病人，最终1 193例(年龄68.6岁±12.7岁，男656例，女537例)被纳入研究。随着血同型半胱氨酸水平的升高，颅内动脉钙化和重度钙化的患病率明显增加，颅内和颅外血管的动脉粥样硬化负荷均增加。因此，血清同型半胱氨酸升高病人更容易出现大动脉粥样硬化的卒中亚型。

表1 各组临床资料比较

2.2 进展性颅内动脉钙化和动脉粥样硬化的相关因素 对进展性颅内动脉钙化和动脉粥样硬化的相关因素分析显示，年龄、性别、高血压、糖尿病、目前吸烟状况、心房颤动和合并冠状动脉疾病与进展性颅内动脉钙化和动脉粥样硬化相关(见表2)。血清同型半胱氨酸升高，hsCRP>2 mg/L和肾小球滤过率下降与进展性脑动脉钙化密切相关(见表2)。血清同型半胱氨酸水平在进展性颅内动脉粥样硬化病人和无进展性颅内动脉粥样硬化病人之间差异无统计学意义。多因素Logistic回归分析表明：高同型半胱氨酸是进展性颅内动脉钙化[OR=1.45，95%CI(1.02，2.05)，P=0.03]和进展性颅内动脉粥样硬化[OR=1.42，95%CI(1.01，1.99)，P=0.03]的独立危险因素(见表3)。当血清同型半胱氨酸水平作为一个连续变量进行评估时，血清同型半胱氨酸增高1 μmol/L与颅内动脉钙化的比值比为1.02[95%CI(1.00，1.04)，P=0.006]。排除335例心源性脑卒中病人后进行敏感性分析表明：血清同型半胱氨酸水平最高进展性颅内动脉钙化和粥样硬化也最重[OR=1.42，95%CI(0.92，2.18)；OR=1.37，95%CI(0.90，2.06)]。

表2 进展性颅内动脉钙化和动脉粥样硬化的相关因素分析

表3 颅内动脉钙化与颅内动脉粥样硬化相关因素的多因素Logistic回归分析

3 讨 论

通过颅内血管CTA观察，血清同型半胱氨酸升高常与进展性颅内动脉钙化和粥样硬化密切相关。在校准年龄、性别、血管危险因素和实验室变量后发现，进展性脑动脉钙化与高同型半胱氨酸血症之间的关系是一致的。这是首次在老年脑卒中人群中评估血清同型半胱氨酸水平与脑血管钙化和动脉粥样硬化关系的研究。

血管钙化是心血管事件的重要危险因素[4]。因此，冠状动脉钙化状态被认为是未来血管事件和死亡的重要预后标志物。脑动脉钙化也与脑卒中病人的死亡率和血管事件复发有关[5]。本研究发现血清同型半胱氨酸水平升高与进展性脑动脉钙化与粥样硬化独立相关，提示同型半胱氨酸升高可能加重脑动脉衰老，也可能导致动脉粥样硬化和动脉钙化。一项利用外周动脉疾病或腹主动脉瘤病人主动脉血管作为标本的体外实验研究表明，血同型半胱氨酸浓度在钙化活检中显著增高，同型半胱氨酸能使骨髓间充质干细胞钙沉积增加，刺激单核细胞增生并促进平滑肌细胞钙化[6-7]。不足之处是目前本研究未对血清同型半胱氨酸导致颅内动脉钙化的病理过程进行直观的组织学分析。

本研究显示，随着血同型半胱氨酸水平的升高可能加速脑动脉硬化改变，从而导致大动脉粥样硬化脑卒中亚型患病率明显增加。英国黑人卒中亚型人群调查研究显示，升高的同型半胱氨酸更可能与卒中亚型的小血管闭塞有关[8]。既往的一些研究表明，同型半胱氨酸在脑动脉衰老中的作用机制非常复杂[9]。也有一些研究表明，同型半胱氨酸水平升高，与脑小血管病变更为密切[10]。另一方面，也有研究表明高血清同型半胱氨酸水平病人动脉硬化负荷增加[11]。

血同型半胱氨酸在血管衰老中的作用是多因素的，包括内皮功能障碍、平滑肌增生和炎症加重，因此，推测过量的同型半胱氨酸可能导致小血管变性和大动脉硬化。通过经颅多普勒检查发现，颅内动脉钙化与肱动脉脉搏波速度、全身动脉僵硬度及大脑中动脉搏动指数均有关[12]。过量的同型半胱氨酸也可能导致进展性颅内动脉钙化和加重脑小血管穿支变性。这一假说也得到了先前研究的支持：颅内动脉钙化病人中脑白质高信号和微出血的病灶明显增加。最近，韩国的一项研究表明，高同型半胱氨酸血症卒中人群与脑小血管病白质高信号和大动脉粥样硬化负荷密切相关[13]。

本研究提示同型半胱氨酸与颅内动脉粥样硬化和颅内动脉钙化有关。这种关系提示包括大动脉和小血管在内的全面脑动脉变性的病理生理学的新见解。

参考文献：

[1] Duygu H.Is there any link between homocysteine and atherosclerosis?[J].J Geriatr Cardiol,2017,14(3):222.

[2] McCully KS.Communication: homocysteine,thioretinaco ozonide,oxidative phosphorylation,biosynthesis of phosphoadenosine phosphosulfate and the pathogenesis of atherosclerosis[J]. Ann Clin Lab Sci,2016,46(6):701-704.

[3] Modaghegh MH,Ravari H,Haghighi MZ.Effect of folic acid therapy on homocysteine level in patients with atherosclerosis or buerger's disease and in healthy individuals: a clinical trial[J].Electron Physician,2016,8(10):3138-3143.

[4] Kwon HM,Lee YS,Bae HJ,et al.Homocysteine as a predictor of early neurological deterioration in acute ischemic stroke[J].Stroke,2014,45(3):871-873.

[5] Jeon SB,Kang DW,Kim JS,et al.Homocysteine, small-vessel disease, and atherosclerosis: an MRI study of 825 stroke patients[J].Neurology,2014,83(8):695-701.

[6] Pang X,Si J,Xu S,et al.Simvastatin inhibits homocysteine-induced CRP generation via interfering with the ROS-p38/ERK1/2 signal pathway in rat vascular smooth muscle cells[J]. Vascul Pharmacol,2017,88:42-47.

[7] Van-Campenhout A,Moran CA,Clancy P,et al. Role of homocysteine in aortic calcification and osteogenic cell differentiation[J]. Atherosclerosis, 2009, 202(2):557.

[8] Wang BR,Ou Z,Jiang T,et al.Independent correlation of serum homocysteine with cerebral microbleeds in patients with acute ischemic stroke due to large-artery atherosclerosis[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis,2016,25(11):2746-2751.

[9] Perna AF,Ingrosso D.Atherosclerosis determinants in renal disease: how much is homocysteine involved? [J].Nephrol Dial Transplant,2016,31(6):860-863.

[10] Spence JD,Urquhart BL,Bang H.Effect of renal impairment on atherosclerosis: only partially mediated by homocysteine[J]. Nephrol Dial Transplant,2016,31(6):937-944.

[11] Seneff S,Davidson RM,Lauritzen A.A novel hypothesis for atherosclerosis as a cholesterol sulfate deficiency syndrome[J].Theor Biol Med Model,2015,27(12): 9.

[12] Vacek TP,Rehman S,Neamtu D,et al.Matrix metalloproteinases in atherosclerosis: role of nitric oxide,hydrogen sulfide,homocysteine,and polymorphisms[J].Vasc Health Risk Manag,2015,27(11):173-183.

[13] Kim B J, Kim BS, Kang JH. Plasma homocysteine and coronary artery calcification in Korean men[J]. European Journal of Preventive Cardiology, 2015, 22(4):478-485.