替米沙坦、二甲双胍联合阿托伐他汀对高血压伴代谢综合征病人hs-CRP、胰岛素水平的影响

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高血压病是最常见的心血管疾病，随着社会生活方式改变和人口老龄化，高血压病伴代谢综合征(MS)的发病人数越来越多。MS是指多种代谢成分异常聚集发生的病理状态，胰岛素抵抗(IR)是MS发病的核心机制，炎症反应和氧化应激参与MS发生发展的重要环节[1]。高敏C反应蛋白(hs-CRP)是反映炎症状态的最敏感指标。因此监测血清高敏C反应蛋白浓度和改善胰岛素抵抗对高血压尤其伴MS病人的病情发展及预后评估具有重要意义。近年来，他汀类药物调脂外的“生物学多效应”备受关注，如抑制炎症反应与氧化应激，改善内皮功能，改善胰岛素抵抗等[2]。替米沙坦除降压、改善胰岛素抵抗外，还兼有部分过氧化酶体增殖物激活受体(PPARγ)激动作用，而PPARγ激动剂对血管壁细胞具有抗炎、抗氧化等作用[3]。二甲双胍除降糖外，兼有改善胰岛素抵抗、抗炎、减轻体重等多重作用[4]。本研究采取替米沙坦、二甲双胍联合阿托伐他汀治疗高血压伴MS，观察其对病人血压、hs-CRP浓度以及胰岛素水平的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选择1级～2级原发性高血压伴MS病人122例，符合中华医学会心血管分会高血压诊断及中华医学会糖尿病分会代谢综合征诊断标准，经2周安慰剂洗脱期后，随机分为两组。对照组60例，其中男32例，女28例，年龄(70.4±3.0)岁；治疗组62例，其中男33例，女29例，年龄(71.3±2.9)岁。两组年龄、性别、体重指数、血压、血脂、血糖等方面相匹配。排除标准：继发性高血压；心源性休克；恶性肿瘤；肝肾功能不全；血糖高需用磺酰脲类、噻唑烷二酮类、格列奈类或需用胰岛素治疗者；妊娠及哺乳期妇女；收缩压小于90 mmHg；6个月内患过急性心肌梗死或急性心肌炎，3个月内患过不稳定型心绞痛；1月内行血管重建术病人及合并有急性心包炎、严重感染、肺动脉梗死、败血症等可引起hs-CRP升高的疾病；对他汀类药物和替米沙坦、二甲双胍过敏者；研究者认为不合适入选的其他情况。

1.2 治疗方法 两组均予生活方式指导，高血压病人停药1周以上，测量3次非同日血压，取平均值作为治疗前后确定服药量。对照组给予替米沙坦(海南赛立克制药公司生产，批号：201223548)80 mg，每日1次，二甲双胍(湖南湘雅制药公司生产，生产批号，201023578)0.25 g～0.50 g，每日3次，饭后服用。治疗组在对照组基础上加阿托伐他汀(浙江新东港药业公司生产，批号：2013519411)10 mg，每日1次。疗程为12周。观察期间控制血压不满意或出现不能耐受的不良反应，需加用其他降压药者退出试验；观察期间控制血糖不满意或出现不能耐受的不良反应，需加用其他降糖药或胰岛素者退出试验；观察期间不用其他可能影响血糖、血压、血脂代谢的药物。

1.3 观察指标

1.3.1 胰岛素抵抗的检测 受试者于用药前后测空腹血糖(FPG)及空腹胰岛素(FPI)，计算胰岛素敏感指数(ISI)。

1.3.2 高敏C反应蛋白、肝肾功能及体重指数的检测 受试者于用药前后采用我院AU400血液生化自动生化分析仪测定hs-CRP、肝肾功能及血脂[总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)]水平；所有受试者于用药前后计算体重指数。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血压及血脂比较 治疗12周后，两组血压较治疗前降低，且治疗组较对照组降低明显，差异有统计学意义(P<0.05)；治疗组治疗后血脂指标较治疗前明显改善，差异有统计学意义(P<0.05)，且与对照组治疗后比较差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 两组治疗前后血压及血脂比较

2.2 两组治疗前后FPG、FPI、ISI、hs-CRP比较 两组病人治疗后FPG、FPI和hs-CRP水平较治疗前降低(P<0.05)，ISI较治疗前升高(P<0.05)，但治疗组FPG、FPI和hs-CRP水平降低和ISI升高更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。详见表2。

表2 两组治疗前后FPG、FPI、ISI、hs-CRP比较

2.3 其他指标的变化 两组病人肝肾功能治疗前后无变化，体重指数治疗后均有轻度下降。

2.4 不良反应 对照组因3例血压、3例血糖未能满意控制，退出试验；治疗组3例因血压、3例血糖不能满意控制、1例出现肌肉疼痛反应，退出试验。2例出现肌酸激酶轻度升高，未影响试验进行。

3 讨 论

原发性高血压病人大部分都有胰岛素敏感性指数降低，高血压伴糖尿病、脂代谢紊乱等代谢综合征发病基础是胰岛素抵抗。对于高血压病伴代谢综合征病人，必须建立以胰岛素抵抗为靶点的多危险因素综合防治机制。研究认为，胰岛素抵抗与高血压密切相关的发病机制可能是：①高胰岛素血症引起肾小管对钠和水的再吸收增加，导致血容量和心排血量增加以及血管对血管紧张素Ⅱ的反应性增高；②可使交感神经活性增高，直接刺激血管平滑肌细胞增殖并促进动脉壁脂质沉积；③影响跨细胞膜的电解质平衡，使阻力血管之平滑肌细胞内钙增加，致血管收缩，周围血管阻力增加及血压增高[5]。近年来，美国高血压学会对高血压最新定义是：高血压是一种进行性的心血管病系统综合征，是由复杂病因引起并造成心血管结构和功能的改变。其强调是心血管危险因素，而这些危险因素的出现可早于血压升高。高血压治疗目标是降压达标并保护靶器官，所以高血压治疗不仅仅是降压，而且降低伴发的危险因素，减少心、脑、肾的损害更为重要。 365医学网 转载请注明 hs-CRP是体内重要炎症介质之一，也是脂代谢紊乱、高血压、糖尿病的独立危险因子。在高血压尤其伴MS病人中，hs-CRP明显高于正常人群，并且与其并发症相关，其反映炎症的严重程度。近年来研究还发现胰岛素抵抗和hs-CRP水平呈独立相关性[6]。

替米沙坦是独特的AT1R拮抗剂，具有部分PPARγ激动作用。研究表明，PPARγ激动剂对血管壁细胞有抗炎抗氧化等作用。PPARγ是核激素受体超家族中一员，其主要功能是作为转录因子调控与碳水化合物、脂类代谢以及炎症有关的多种基因的表达。PPARγ激动剂除了增强胰岛素敏感性，还能改善动脉粥样硬化的多种致病决定因子。替米沙坦在适当浓度即可激动PPARγ，其独特作用在改善碳水化合物和脂代谢紊乱较其他ARBs具有更大潜力[7]。本研究观察到替米沙坦降压同时还能降低hs-CRP及FPG、FPI水平，提高ISI水平，改善胰岛素抵抗。二甲双胍改善胰岛素抵抗作用已被公认，其机制：抑制肝脏的糖异生，降低肝糖输出，促进糖原合成；促进外周组织对葡萄糖的摄取和利用，对胰岛B细胞的保护作用；适度减轻体重、抗动脉粥样硬化、降低血压、改善血管内皮功能。近来研究显示，二甲双胍也存在抗炎作用，本试验应征了这点。其可能机制是：二甲双胍可能降低血清中可溶性细胞黏附分子-1、血管细胞黏附分子和E-选择素等炎症介质的水平，通过剂量依赖性地抑制炎症因子的表达[8]。

他汀类药物具有较强的抗炎症反应作用，能更大程度地降低炎症标志物水平。抗炎作用独立于其降脂作用，这一作用有可能与其阻断胆固醇合成中的类异戊二烯中间体有关；后者是几种具有生物学活性的物质，参与黏附分子、G蛋白的合成和修饰以及平滑肌细胞的增生。本研究显示：阿托伐他汀同样可使FPI下降，ISI增加，提示它也具有改善高血压病人胰岛素抵抗作用，究其机制可能与他汀类药物降低内皮素，改善内皮功能，扩张小动脉，增加骨骼肌血流量，提高胰岛素受体对胰岛素的敏感性，从而改善周围组织对葡萄糖的利用有关[9-10]。

本研究结果显示，高血压伴MS病人存在hs-CRP及FPG、FPI不同程度升高，而ISI不同程度下降。经替米沙坦、二甲双胍和阿托伐他汀联合治疗12周后炎症介质水平下降，血压平稳，胰岛素功能改善。本研究证明了联合应用替米沙坦、二甲双胍和阿托伐他汀，可以改善高血压伴MS病人胰岛素的敏感性，降低胰岛素抵抗，降低炎症，改善血糖、血压、血脂，从而减少心脑肾靶器官损害，且不良反应无明显增加。

参考文献：

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