光学相干断层成像下吸烟对年轻急性冠状动脉综合征患者斑块特征的影响

刘巍 高雅楠 侯方杰 吴思婧 郭永和 刘晓丽 葛海龙 赵迎新 周玉杰

冠状动脉粥样硬化是由遗传倾向和心血管病危险因素相互作用的多因素相关疾病。吸烟作为心血管病危险因素之一，在冠状动脉粥样硬化斑块的发生发展过程中起了重要作用［1］。已有研究证实，吸烟可导致患者内皮功能障碍、炎症反应和脂质修饰作用［2-4］。近年来易损斑块在急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）发病机制中所起的作用已被阐明，研究证实稳定斑块与易损斑块在形态学特征上具有显著差异，病理学和影像学研究也证实形态学组成很大程度上决定了动脉粥样硬化斑块的结局［5］。在中老年患者中，吸烟与冠状动脉斑块坏死核心负荷之间的关系已经得到了证实，而年轻吸烟ACS患者的冠状动脉斑块有何特征目前仍未知。光学相干断层成像（optical coherence tomography ，OCT）是一种血管腔内成像技术，分辨率极高，可以对冠状动脉粥样硬化斑块进行清晰成像，从而识别斑块特征［6］。此外，OCT能够测量脂质池范围和纤维帽厚度，同时识别斑块局部的炎症反应，进而反映斑块的易损性［7］。本研究将通过OCT探究年轻吸烟患者冠状动脉粥样硬化斑块的特征及易损性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

纳入2014年6月至2017年6月在北京安贞医院行OCT的ACS患者，排除标准：（1）年龄＞45岁；（2）既往患过白血病或血小板减少症；（3）重度肝、肾功能障碍；（4）持续存在炎症性疾病或恶性疾病；（5）慢性完全闭塞病变（chronic total occlusion，CTO）；（6）接受过冠状动脉旁路移植术；（7）OCT图像不清晰或病史不明确。最终研究共纳入60例患者，其中ST段抬高型心肌梗死（ST elevated myocardial infarction， STEMI）9例、非ST 段抬高型心肌梗死（Non-ST elevated myocardial infarction ，NSTEMI）12例和不稳定型心绞痛（unstable angina，UA）39例。

1.2 相关定义

根据《中国高血压防治指南（2010）》［8］将高血压病定义为未使用降压药物的情况下收缩压≥ 140 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）和（或）舒张压≥90 mmHg。高胆固醇血症定义为血浆总胆固醇浓度＞5.17 mmol/L。高三酰甘油血症定义为血浆三酰甘油≥1.7 mmol/L。肥胖定义为体重指数（body mass index，BMI）≥25 kg/m2。吸烟定义为目前仍有吸烟行为。糖尿病诊断标准参考WHO诊断标准，患者空腹血糖≥7.0 mmol/L或75 g葡萄糖负荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L或有糖尿病症状且任意时刻血糖≥11.1 mmol/L。糖尿病前期的诊断标准参考美国糖尿病学会诊断标准，5.6 mmol≤空腹血糖（FPG）≤6.9 mmol/L或7.8 mmol/L≤口服葡萄糖耐量实验（OGTT ）2 h 血糖≤ 11.1 mmol/L［9］。

1.3 OCT图像分析

所有患者均经桡动脉入径，使用6 F指引导管。导丝到位后，应用频域OCT（FD-OCT）系统对罪犯血管进行腔内检测。罪犯血管的识别参考病史、心电图ST段变化的导联、冠状动脉造影特点（模糊病变，严重狭窄程度＞ 80%）及超声心动图室壁运动障碍部位等。如果病变为完全阻塞的血管，经血栓抽吸或小球囊扩张后，管腔有血流时行OCT检测。对于管腔过度狭窄、无法自动触发的病例，可以采用手动触发模式。据2012年美国心脏病学会（ACC）发布的OCT读图共识标准［10］，OCT图像由4位医师使用M2CV OCT控制台独立对图像进行数字化及分析，非罪犯病变及罪犯病变处均进行分析。纤维斑块在OCT图像上表现为均一高信号伴后方弱衰减的斑块；钙化斑块在OCT图像上表现为边界清晰的异质性低信号区；纤维粥样硬化斑块在OCT图像上表现为纤维帽下覆盖富含脂质坏死核心（低信号区域，边界不清晰，强背散射）的斑块；纤维钙化斑块定义为含有钙化（低信号区域，边界清晰）的纤维斑块，图像中显示为低信号或异质性表现的区域伴有明显且锐利的线状边界；血栓在OCT图像上表现为突出于管腔、直径≥250 μm的团块并且与管壁不连贯、形状不规则； 薄帽纤维粥样硬化斑块（thin-cap fibroatheroma，TCFA）定义为具有薄纤维帽（最薄处＜65 μm）富含脂质（一个斑块内脂质成分占据2个象限）的斑块；巨噬细胞聚集在OCT图像上表现为高反射、强衰减的点状或条带状结构；钙化结节在OCT图像上表现为突出或浅表钙化等钙化斑块上方出现纤维帽的中断，在病变近端及远端出现大量钙化；胆固醇结晶在OCT图像上表现为脂质池中出现矛头形状的线状高信号强度区，并不受背部阴影的影响；斑块破裂定义为纤维帽连续性中断导致内在坏死核心与管腔相通；斑块侵蚀定义为冠状动脉内血栓接近斑块的近腔面，但图像中未发现纤维帽破裂的依据；微通道在OCT影像中定义为横截面及纵向图像中可识别的位于外膜、信号弱的管腔样结构，或是斑块内连接斑块之间的新生血管。易损斑块定义为斑块处发生血管闭塞进而导致不良心血管事件风险较高的斑块［11-12］，其特征性表现主要包括TCFA、斑块破裂及侵蚀、巨噬细胞聚集、钙化结节、血栓形成、微通道等［13］。本研究的主要终点事件为OCT下发现斑块破裂或斑块侵蚀。

1.4 统计学分析

所有数据均应用SPSS 24统计软件进行分析。连续变量使用均值±标准差表示，组间比较采用t检验或Mann-Whitney检验；分类变量使用例数（百分比）或中位数表示，组间比较采用Fisher精确概率法检验或Pearson卡方检验。应用二元logistic多变量回归分析对吸烟患者的斑块特征造成影响的危险因素。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基线资料比较（表1）

60例患者中，9例STEMI患者为冠状动脉溶栓后择期行经皮冠状动脉介入治疗（peroutaneous coronary intervention，PCI），12例NSTEMI和39例UA患者行择期PCI。所有患者心肌梗死发生至行PCI术的时间为（12.5±4.1）d。两组患者年龄、管腔狭窄程度，ACS类型，危险因素，实验室检测指标比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；吸烟组患者男性比例（96.7%比74.1%，P=0.012）高于非吸烟组，差异有统计学意义。

2.2 两组患者OCT下斑块特征比较（表2）

吸烟组患者罪犯病变斑块处纤维增生（48.5%比 77.8%，P=0.032）及 微 通 道（18.2%比 44.4%，P=0.046）发生率低于非吸烟组，差异均有统计学意义；吸烟组斑块破裂（24.2%比3.7%，P=0.033）发生率高于非吸烟组，差异有统计学意义（图1）。两组患者TCFA、脂质斑块、巨噬细胞聚集、血栓、血肿、钙化斑块、钙化结节、胆固醇结晶及斑块侵蚀发生率比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

2.3 两组患者二元logistic多变量回归分析（表3）

纳入性别、高血压病、糖尿病、早发冠心病家族史、高胆固醇血症、高三酰甘油血症以及吸烟等7项危险因素，分析对吸烟患者的斑块特征造成影响的危险因素，结果显示吸烟是发生斑块破裂的独立预测因素（OR8.320，95%CI0.969～71.435，P=0.027），高血压病（OR0.301，95%CI0.097～0.934，P=0.034）和吸烟（OR0.269，95%CI0.086～0.837，P=0.020）则是纤维增生的独立预测因子。

表1 两组患者临床资料比较

表2 两组患者的斑块特征比较［例（%）］

图1 两组患者斑块特征的OCT典型图像 A.吸烟患者的斑块特征，OCT下可见纤维帽较薄，不连续，发生斑块破裂（箭头示斑块破裂处）；B.非吸烟患者的斑块特征，可见OCT下纤维增生（箭头示纤维增生明显）。

3 讨论

FD-OCT分辨率极高，可以清楚地显示冠状动脉粥样硬化斑块的特征。本研究通过FD-OCT首次证实了年轻ACS患者吸烟与冠状动脉粥样硬化斑块特征之间存在的关系。本研究表明吸烟患者罪犯病变斑块处纤维增生和微通道发生率较低，斑块破裂发生率较高。

冠状动脉内膜下脂质堆积激活了巨噬细胞介导的炎症反应，大量富含脂质的泡沫细胞生成，泡沫细胞发生坏死后形成了斑块内的坏死核心，其上有纤维帽覆盖［7，14］。纤维帽发生侵蚀或破裂可导致冠状动脉闭塞，是发生ACS的重要原因之一［15］。冠状动脉斑块处的坏死核心大小可反映斑块的易损性，从而预测斑块破裂发生的可能性［7］。

冠状动脉粥样硬化斑块可以在很长时间保持稳定，不发生进展［16-17］。斑块的易损性取决于脂质含量、纤维帽厚度、细胞外基质蛋白的降解、炎症反应激活和斑块内出血［18］。病理学研究发现吸烟者的斑块中细胞外脂质含量较为丰富［19］；长期暴露于吸烟环境下可以下调体内代谢胶原纤维的n-脯氨酰-4-羟化酶，更易产生TCFA［20］；吸烟患者斑块内炎症反应及新生血管生成的发生率较高［21］；斑块内炎症反应和新生血管生成可以导致斑块内出血，进而导致坏死核心变大［18］。有研究发现吸烟引起交感神经活性增加，导致血压升高、脉搏加快和血管痉挛，在易损斑块处产生高机械应力区［22］。以上机制均可导致斑块易损性增加，进而发生斑块破裂。本研究中，吸烟患者与非吸烟患者OCT下TCFA、巨噬细胞聚集发生率的差异无统计学意义，微通道发生率在非吸烟患者中更高。尽管有研究认为微通道是易损斑块的特征之一［13］，但目前微通道导致斑块易损的机制仍不清楚。吸烟组脂质斑块发生率低于非吸烟组，但其差异无统计学意义。这可能是由于本研究患者包含了一定数量的UA患者，而UA患者并未发生斑块破裂。

表3 二元logistic多变量回归分析

吸烟可以增加患者发生ACS和心源性猝死的风险，由急性血栓形成导致心源性猝死的患者中有三分之二为吸烟者［23］。本研究中吸烟患者与非吸烟患者血栓形成率差异无统计学意义。这可能提示了年轻ACS患者发生心源性猝死的机制可能与老年患者不同。有研究证实患者发生ACS的机制包括斑块破裂及斑块侵蚀［24］。本研究中两组患者斑块侵蚀发生率比较，差异无统计学意义；而吸烟组患者斑块破裂发生率高于非吸烟组，差异有统计学意义。进一步提示了在年轻吸烟患者中，斑块破裂可能是导致ACS发生的机制。

冠状动脉粥样硬化斑块发生发展过程中中膜平滑肌细胞迁移分化，造成斑块处发生纤维增生。有研究证实，病变处发生纤维增生的斑块其坏死核心一般较小，斑块易损性较小，不易发生斑块破裂［25］。这与本研究结论一致。

Roberta等［26］研究证实糖尿病和糖尿病早期患者的斑块负荷较重，更易产生易损斑块，且糖尿病是发生TCFA和斑块侵蚀的独立预测因素。较多研究均证实糖尿病患者斑块处的坏死核心较大［27-29］。而本研究并未发现糖尿病在年轻吸烟患者中有同样的作用。这可能因为本研究纳入的患者群体年龄较小，糖尿病病程较短，对机体代谢过程的影响还较小。

吸烟作为可以人为控制的心血管病危险因素之一，同时也是发生斑块破裂的独立预测因素。因此本研究的结果提示：可以通过戒烟降低患者发生斑块破裂及不良心血管事件的发生率，这在避免年轻患者发生不良心血管事件方面有重要意义。

本研究的不足之处主要体现在以下方面：（1）缺少吸烟患者吸烟持续时间的相关数据；（2）缺少对既往吸烟目前已经戒烟的患者与吸烟患者的对比分析；（3）研究样本量较小，导致组间基线水平存在差异；（4）本研究并非连续性入选患者行OCT检查，而是由术者及患者意愿决定是否行OCT，这可能导致选择偏倚；（5）本研究收集的ACS患者中急性心肌梗死患者仅占35%，且多数STEMI患者行OCT检查并非在血栓形成早期，故而血栓发现比率较低，对试验结果可能有一定影响。本研究发现吸烟患者斑块处纤维增生较少，斑块易损性较高，更易发生斑块破裂，因此吸烟是导致年轻患者发生不良心血管事件的主要危险因素之一。

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