参芪扶正注射液联合化疗药物治疗胃癌疗效的Meta分析

金来润，周军，彭辉，袁慧*

（1.皖南医学院公共卫生学院预防医学教研室，安徽 芜湖 241002；2.皖南医学院弋矶山医院）

据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）发布，2014年以来，每年约有1 410万人患癌症，预期在未来20年因癌症死亡人数将上升至每年约1 300万例［1］，这给全球公众健康造成紧张局面。胃癌是除肺癌、肝癌以外最常见的恶性肿瘤之一［2］，手术治疗胃癌是最有效的方法，但因胃癌早期多无明显症状或仅有轻微症状，当临床症状突出时，已为中晚期而失去手术治疗的最佳时机，所以化疗成为临床上治疗胃癌的主要方法［3］。一般以铂类为基础的化疗，一线化疗用药多采用卡培他滨、顺铂疗法或奥沙利铂、亚叶酸钙、氟尿嘧啶［4］方案，但效果仍然不够理想，毒副反应严重，如骨髓抑制、肝肾功能损害、胃肠道反应、神经功能损害等。因此，寻找一种能够增强化疗效果，降低化疗毒副反应，减轻患者痛苦的药物成为治疗胃癌的研究方向之一［5］。

中药制剂参芪扶正注射液由党参、黄芪等成分组成，具有培补脾肾，清热解毒功效［6］。近年来，参芪扶正注射液在肺癌［7］、乳腺癌［8］等的辅助治疗中取得了较好效果。临床上也有试验表明参芪扶正注射液联合化疗药物治疗胃癌，能够提高疗效，减轻毒副反应，改善生活质量。本研究旨在通过循证医学的方法，系统评价参芪扶正注射液联合化疗药物治疗胃癌的疗效及不良反应，为今后临床用药提供参考价值。

1 资料与方法

1.1 文献检索方法 以“gastric cancer、gastric carcinoma、 stomach cancer、 Shenqi Fuzheng injection、chemotherapy”为 英 文 检 索 词 ，检 索PubMed、Wiley、Elsevier等英文数据库。以“胃癌、胃肿瘤、化疗、参芪扶正注射液”为关键词制定检索式检索万方数据库、维普科技期刊数据库、中国知网等中文数据库。检索截止时间为2017年9月15日。收集关于参芪扶正注射液联合化疗药物治疗胃癌的所有相关文献。

1.2 纳入标准 （1）纳入研究的患者均经病理、细胞学检查确诊为胃癌患者，年龄＞18岁；（2）临床随机对照试验，无论是否采用盲法；（3）接受联合方案化疗或单纯化疗时间≥1个周期；（4）血常规及心、肺、肝、肾功能正常，无化疗禁忌证；（5）文献语言为中英文。

1.3 排除标准 （1）年龄＜18岁，妊娠或哺乳期妇女；（2）药理实验、动物实验、综述等非临床对照研究；（3）无法评定疗效者，无本研究所分析的结局指标；（4）对于同一研究多次发表的情况，保留其中具有代表性的一篇；（5）重复文献。

1.4 疗效及不良反应评价 疗效按照实体瘤疗效评价标准（RECIST）［9］分为：完全缓解（CR）：实体病灶消失；部分缓解（PR）：肿瘤体积减小50%以上，辅助检查几乎正常；稳定（SD）：肿瘤体积减小50%及以下，辅助检查未见改善；进展（PD）：实体瘤增大25%及以上，病情恶化。以CR和PR判定为有效。不良反应按照世界卫生组织（WHO）化疗药物急性和亚急性评价标准进行判定。

1.5 数据提取和质量评价 根据文献的纳入与排除标准，由2名研究者独立完成文献的提取和质量评价，提取作者、发表时间、干预方案、用药时间、有效率、不良反应情况等，并合并汇总，如有分歧，由第三名研究者做出决定。

对符合纳入标准的研究采用Jadad质量评价法评价文献质量。Jadad量表的质量标准：随机（1分）并正确（1分）、双盲（1分）并正确（1分）、失访和退出有描述（1分）。评分1～2分为研究质量偏低；评分3～5分为研究质量较高。

1.6 统计学方法 相关数据资料采用State 11.0软件进行统计分析，采用 χ2检验和I2指标，分析纳入研究异质性，当 P＜0.05，I2＞25%，异质性较大，采用随机效应模型进行合并；当P＞0.05，I2＜25%，异质性较小，采用固定效应模型进行合并。以优势比（OR）和95%置信区间（95%CI）用作合并效应量和区间估计。绘制森林图评估危险因素大小以及用漏斗图和Egger's法评估发表偏倚。

2 结果

2.1 纳入研究基本特征和质量评价 根据检索策略初步检索中英文文献153篇，初步筛选出37篇，全文阅读后最终纳入20个研究，共计1 413例，试验组718例，对照组695例。具体筛检流程图见图1。质量评价结果显示，Jadad评分为3分及以上有19篇，2分仅有1篇。纳入研究的基本信息见表1。

图1 文献筛选流程图

2.2 有效性及毒副反应的Meta分析结果

2.2.1 有效性 所纳入20篇文献［10-29］均报道了有效性，各研究之间差异存在统计学异质性（P=0.058，I2=35.6%），故使用随机效应模型。Meta分析显示，参芪扶正注射液联合化疗药物治疗胃癌的有效性优于单纯化疗方案，差异有统计学意义

（OR=1.92，95%CI：1.55～2.38，P＜0.01），见图2。

表1 纳入研究的基本信息

根据药物治疗时间进行亚组分析，按照用药时间中位数分成2组。有10篇文献用药时间＜42 d，各项研究之间存在异质性（P=0.014，I2=56.6%），故采用随机效应模型。有10篇文献用药时间≥42 d，各项研究之间不存在异质性（P=0.879，I2=0.0%），故采用固定效应模型。结果显示，治疗时间＜42 d组（OR=2.44，95%CI：1.80～3.31，P＜0.01）和治疗时间 ≥ 42 d组（OR=1.51，95%CI：1.12～2.05，P＜0.01），参芪扶正注射液联合化疗药物治疗胃癌的疗效均优于单纯化疗方案。见图2。

2.2.2 骨髓抑制 所有的纳入研究中有5篇文献［11-13，17，22］报道了患者骨髓抑制情况，共计 364例，试验组183例，对照组181例，各研究之间差异无统计学异质性（P=0.809，I2=0.0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，与单纯化疗方案相比，化疗药物联合参芪扶正注射液方案治疗胃癌可显著降低骨髓抑制的发生风险（OR=0.39，95%CI：0.24～0.61，P＜0.01）。见图3。

图3 参芪扶正注射液联合化疗药物治疗胃癌降低骨髓抑制的森林图

2.2.3 胃肠道反应 所有纳入研究中有8篇文献［11-13，17，22，24，27，29］报道了患者胃肠道反应情况，共计539例，试验组273例，对照组266例，各研究之间差异无统计学异质性（P=0.963，I2=0.0%），故采用固定效应模型。Meta分析显示，与单纯化疗相比，化疗药物联合参芪扶正注射液方案治疗胃癌显著降低胃肠道反应的发生风险（OR=0.39，95%CI：0.27～0.56，P＜0.01）。见图4。

图4 参芪扶正注射液联合化疗药物治疗胃癌降低胃肠道反应的森林图

2.2.4 神经毒性 所有纳入研究中有8篇文献［12，13，20-22，24-25，27］报道了患者神经毒性发生的情况，共计580例，试验组293例，对照组287例，各研究之间差异无统计学异质性（P=0.998，I2=0.0%），故使用固定效应模型。Meta分析显示，与单纯化疗方案相比，化疗药物联合参芪扶正注射液方案治疗胃癌显著降低神经毒性的发生风险（OR=0.48，95%CI：0.32～0.72，P＜0.01）。见图5。

2.3 发表偏倚 漏斗图中每个点代表纳入的一个独立研究，绘制漏斗图，见图6。Egger's法进一步分析显示，纳入的研究在有效性、降低胃肠道反应和神经毒性的结果分析中不存在发表偏倚，而在降低骨髓抑制的分析中存在发表偏倚。见表2。

图5 参芪扶正注射液联合化疗药物治疗胃癌降低神经毒性的森林图

表2 纳入研究的发表偏倚

图6 参芪扶正注射液联合化疗药物治疗胃癌有效性的漏斗图

3 讨论

本研究结果显示，化疗药物联合参芪扶正注射液治疗胃癌的临床有效性显著优于单纯化疗药物方案，改善骨髓抑制现象、降低胃肠道反应和神经毒性亦均优于单纯化疗药物方案。

这与Li等［30］研究结果相似。这可能与中药制剂参芪扶正注射液的主要成分党参、黄芪有关。中医将胃癌归属于“邪在胃脘”范畴，认为其由气滞、食滞、血瘀、阴虚内热等导致，故中医治疗胃癌以益气扶正为主［31］，而党参和黄芪是传统补气中药，具有补中益气，健脾益肺之功效。党参中主要成分为糖苷类、甾醇类、生物碱及含N成分等［32］。所含糖类主要为单糖、多糖、低聚糖等。多糖是一种可增强机体超氧化物歧化酶（SOD）活性，清除超氧和羟自由基，降低丙二醛，促进造血功能的重要活性成分［33］。另一方面，黄芪含有黄芪多糖、皂苷类和黄酮类等成分，具有抗氧化应激、抗炎、参与免疫调节等作用，还可抑制肿瘤细胞增殖，并促进其凋亡，可增强肿瘤细胞对化疗药物的化学敏感性［34］。黄芪多糖可以下调内皮细胞间黏附分子（ICAM-1）的表达，降低中性粒细胞对内皮细胞的黏附，从而降低炎性反应［35］。同时，黄芪多糖可抑制内毒素（LPS）诱导的人单核细胞-巨噬细胞（THP-1）的TNF-α、IL-1β和细胞毒素NO的分泌，从而影响其免疫调节功能［36］。吴鹏强等［37］亦表明，参芪扶正注射液联合化疗药物治疗可通过缩短外周血粒细胞和血小板减少时间，提高CD3+/CD4+和CD4+/CD8+细胞比例来提高患者免疫力，减少化疗药物引起的白细胞下降等毒副反应，从而对患者生活质量具有显著改善作用。总之，参芪扶正注射液可提高化疗疗效，抑制肿瘤进展，并且在提高机体的免疫系统功能、减轻胃肠道反应、改善骨髓抑制、缓解神经毒性等方面均有积极意义。

本研究对用药时间进行分层分析的结果显示，较短和较长的治疗时间内化疗药物联合参芪扶正注射液治疗胃癌疗效均显著优于单独化疗方案，较短时间内提高疗效的可能性更高，表明参芪扶正注射液联合化疗方案可为临床普及应用提供良好参考价值，尤其对于治疗胃癌的近期疗效。

本研究仍有不足之处，纳入的文献均为中文文献，存在一定的局限性；部分临床试验难以做到单盲、双盲，所得结果易受患者和研究者主观意向的影响，使得研究结果存在偏倚；综合分析时未考虑外部环境因素的影响，只能基于未校正环境协变量的原始数据进行分析。所以为了进一步验证参芪扶正注射液对胃癌患者疗效及不良反应的影响，还需要更多大样本的科学规范的随机对照试验。

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