扶正肝复丸联合恩替卡韦治疗肝脾湿热证慢性乙型肝炎临床研究*

肖保国

河南省驻马店市第二中医院 (驻马店463000)

慢性乙型肝炎是由于乙型肝炎病毒长期感染所导致的肝功能损伤。据统计，我国约有9000万慢性乙肝病毒感染者和2800万乙肝患者[1]。慢性乙型肝炎患者如不及时治疗，会进一步进展为肝纤维化、肝硬化甚至肝癌，在我国每年由慢性乙肝导致的新发肝硬化患者约为90万，肝癌患者约为30万[2]。目前，对于慢性乙型肝炎的治疗主要以口服抗病毒药为主，包括核苷酸类药物和干扰素等。由于干扰素治疗的费用较高和不良反应较多，绝大多数的乙肝患者选择使用核苷酸类似物进行治疗，如拉米夫定、阿德福韦、恩替卡韦等[3]。由于乙肝的抗病毒治疗需要长期甚至终生服用药物，对患者的心理、生理和生活都造成一定的影响，因此服药依从性差、患者自行停药，进而发生不规范停药后乙肝复发的情况，是目前慢性乙肝治疗中面临的棘手问题。中医学强调整体观念，重视局部与整体的统一协调，主张辨证施治，近年在慢性乙型病毒性肝炎的治疗上具有明显优势，本研究采用扶正肝复丸联合恩替卡韦治疗肝脾湿热证乙型病毒性肝炎，临床疗效显著。现报道如下。

资料与方法

1 一般资料 选取2014年5月至2016年5月我院收治符合《中药新药治疗病毒性肝炎临床研究指导原则》[4]肝脾湿热证慢性乙型肝炎患者79例，肝脾湿热证慢性乙肝主证：脘闷、黄疸、疲乏倦怠、苔黄腻，次证：肋痛、口苦、腹胀脉滑数。符合主症任意两项或具备主症满足次症两项者。按照数字随机法将患者随机分为对照组(42例)与观察组(37例)。其中对照组男29例，女13例，平均年龄(47.41±9.46)岁，病程(4.42±2.12)年；对照组男23例，女14例，平均年龄(48.92±11.46)岁，病程(4.31±2.62)年。两组患者的年龄、性别、病程等一般资料差异没有统计学意义(P>0.05)。所有患者均知情同意并签署同意书，本研究在我院伦理委员会报备并通过审查。

纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南(2015年版)》的诊断标准[5]；②病毒载量(HBV-DNA)大于104拷贝/ml；③符合中医辨证标准。

排除标准：①合并有其他可导致肝脏损伤的病毒感染；②合并有其他原因(如药物性、酒精性、自身免疫性等)导致的肝炎；③合并有其他系统严重病变或恶性肿瘤；④妊娠或哺乳期妇女；⑤患有精神疾病或无法妥善沟通、遵从医嘱。

2 治疗方法 对照组患者给予恩替卡韦分散片(国药准字H20100019)0.5mg/d口服抗病毒治疗。观察组在对照组的基础上给予我院生产的扶正肝复丸(豫药制字z20121500(驻))口服，6g/次，3次/d。扶正肝复丸方剂组成：太子参、茵陈蒿、黄芪、白花蛇舌草、板兰根、败酱草、贯众、土茯苓、柴胡、茯苓、丹参、紫草、淫阳藿、苦参、仙茅等。

3 肝功能检测 比较两组患者在治疗的第4周、第8周和第16周时肝功能、乙肝五项和HBV-DNA病毒载量的情况。所有患者随访至少4个月，评估其用药后相关不良反应的发生情况。

采集患者空腹静脉血10 ml，置于EDTA抗凝管内，使用全自动生化分析仪和配套试剂，进行检测分析。乙型肝炎病毒五项检测:使用全自动免疫分析仪及相关试剂盒(安图生物)，采用化学发光法进行检测。HBV-DNA测定:使用ABI 7500荧光定量PCR仪(和乙型肝炎病毒核酸定量检测试剂盒(鑫诺美迪，北京)检测，采用实时荧光定量聚合酶链式反应法进行检测，所有操作严格按照相关说明进行。以HBV-DNA>1.0×103copies/ml为诊断阳性。

4 疗效标准 根据自制《中医症候疗效判定计分标准》对患者治疗前后症状和体征进行评价，中医症候疗效指数(N)=(治疗前积分-治疗后积分)/治疗前积分×100%。临床治愈：患者症状体征基本或完全消失，N≥95%；显效：患者症状体征明显改善，N≥70%；有效：患者症状体征有所好转，N≥30%；无效：患者症状体征改善不明显或病情进展，N<30%。

结 果

1 两组治疗前后中医症候积分及疗效 两组患者治疗16周后，观察组患者临床治愈18例、显效11例、有效6例，无效2例，总有效率为(35/37)94.6%；对照组患者临床治愈8例，显效10例，有效12例，无效17例，总有效率为(30/42)71.4%。治疗前两组患者中医症候积分比较差异无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组中医症候积分均明显下降(P<0.05)，与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表1。

表1 两组治疗前后中医症候积分比较(分)

注：与治疗前比较，△P<0.05；与对照组比较，▲P<0.05

2 两组患者治疗后肝功能恢复情况比较 两组患者入院时肝功能都有一定的损伤，对照组经过治疗后第4周、8周、16周肝功能指标下降到正常范围内达到5(11.9)例、17(40.5%)例和29(69%)例。而观察组患者在治疗第4周、8周、16周后肝功能指标下降到正常范围内分别达到16(43.2%)例、29(78.45%)例和33(89.2%)例。经比较对照组第4周、第8周和第16周的肝功能恢复比率都明显低于观察组差异具有统计学意义(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗后肝功能恢复率比较 [例(%)]

注：与对照组比较，▲P<0.05

3 两组患者治疗后HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率及HBsAg滴度比较 两组患者在治疗16周后，对照组患者的HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率及HBsAg滴度下降50%的患者分别低于观察组，经比较两组差异具有统计学意义(P<0.05)， 见表3。

表3 两组HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率及HBsAg滴度比较[例(%)]

注：与对照组比较，▲P<0.05

4 两组患者不良反应发生情况及耐药性的比较 对照组患者中有4例(9.5%)患者出现了头晕、呕吐、乏力等不良药物反应；观察组中无类似反应出现；两组之间差异无统计学意义(P>0.05)。另外在第16周时对所有患者进行耐药性检测，均未检测到耐药基因的表达。

讨 论

慢性乙型肝炎是指乙肝病毒检测为阳性，病程超过半年或发病日期不详但临床出现慢性肝炎表现的患者。临床上主要表现为乏力、恶心、腹胀、肝区疼痛等，且一般伴有肝功能的异常。据估计，全世界约有2.4亿人慢性感染乙型肝炎，且每年有超过68万人死于乙型肝炎并发症，包括肝硬化和肝癌[6-7]。目前，对于慢性乙肝的治疗，主要以口服抗病毒药(主要有拉米夫定、替诺福韦等)为主的药物治疗，可以延缓肝硬化的进程、降低肝癌的病发率，提高长期存活率和生活质量。但大多数情况，这些药物都只能有效抑制HBV病毒的复制，无法完全治愈乙型肝炎的感染，因此患者必须长期甚至终生无药。恩替卡韦是一种核苷类逆转录酶抑制剂，其可以有效抑制HBV的复制和数量，其适用于病毒复制活跃、血清转氨酶ALT持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的患者，其具有强效、多基因屏障、低耐药等的特点[8-9]。

研究表明[10-11]，慢性乙型病毒性肝炎主要病变表现为湿热特征，且湿热活动与患者血清谷丙转氨酶升高正相关。慢性乙型病毒性肝炎中医辨证分型较为复杂，患者证型主要集中在肝郁脾虚和肝胆湿热两者[12]，本研究根据患者临床症状体征纳入37例肝脾湿热型患者进行治疗，结果显示采用扶正肝复丸联合恩替卡韦治疗16周后患者的临床症状体征明显改善，治疗后肝功能恢复情况以及HBV-DNA转阴率、HBeAg血清学转换率及HBsAg滴度指数明显低于对照组，表明扶正肝复丸辅助治疗慢性乙型肝炎能够有效改善患者的症状和体征、帮助患者肝功能的恢复、增加乙肝病毒标志物的阴转率。扶正肝复丸方中太子参，黄芪扶正祛邪补虚；白花蛇舌草、板兰根、贯众、败酱草、土茯苓、紫草、苦参清热解毒；柴胡、茵陈蒿疏肝利湿；丹参、茜草、牡丹皮活血化瘀，通络调肝；淫阳藿、仙茅补肾，全方配伍组合起到了扶正祛邪，标本兼治，平衡阴阳的作用。在本次实验过程中用药安全，无不良反应出现。

综上所述，扶正肝复丸对于肝脾湿热型慢性乙型病毒性肝炎辅助治疗临床疗效显著，能有效改善患者的临床症状、抑制病情进展、清除乙肝病毒、改善患者肝功能、提高患者生活质量。

[1] 成 军. 慢性乙型肝炎治疗的过去、现在和未来[J]. 中华试验和临床感染病杂志：电子版，2015，9(1)：1-3.

[2] 严丽波，唐 红. 慢性乙型肝炎诊治进展和展望[J]. 实用医院临床杂志[J]. 2016，13(2)：5-9.

[3] 程 琦，施光峰. 慢性乙型肝炎治疗进展及新策略[J]. 传染病信息，2016，29(2)：109-112.

[4] 龚枫评,韩 旭,龚俞睿,王景华. 慢性乙肝病因病机治法探要[J]. 陕西中医,2016,37(10):1392-1393.

[5] 中华医学会肝病学分会. 慢性乙型肝炎防治指南(2015更新版)[J]. 中国病毒病杂志，2015，31(6)：1941-1960.

[6] Papatheodoridis G，Vlachogiannakos I，Cholongitas E，etal. Discontinuation of oral antivirals in chronic hepatitis B: A systematic review[J]. Hepatology，2016，63(5)：1481-1492.

[7] 张 谨,车改云,秦延军. 新核苷(酸)类似物对乙肝患者肝硬化失代偿期的影响分析[J]. 陕西医学杂志,2016,45(8):1007-1008.

[8] 丁 然. 慢性乙型病毒性肝炎的中医病位研究[D].中国中医科学院,2013.

[9] 邬振国,周高东,陈永永,等.复方鳖甲软肝片联合恩替卡韦治疗慢性乙型肝炎肝纤维化的临床研究[J].药物评价研究,2017,40(3):351-355.

[10] 孙元培,郭晓霞.基于中医传承辅助平台挖掘姜良铎教授治疗慢性乙型肝炎方药规律[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(6):210-217.

[11] 刘 芬,张大坤,苏 峰.复方黄栌口服液治疗慢性乙型肝炎湿热蕴结证的随机对照研究[J].中国实验方剂学杂志,2017,23(3):175-180.

[12] 叶永安,田德禄,蒋 健,等.1003例慢性乙型肝炎(ALT≥2×ULN)患者中医常见症状及证候分布特点研究[J].世界中医药,2015,10(9):1293-1298,1304.