卡马西平对离体蛙心心功能的影响*

李春臣 邓欢 陈欢欢 刘鑫 罗林 张建武△

(1.川北医学院药学院·药物研究所；2.川北医学院医学影像学院；3.川北医学院麻醉学系，四川 南充 637007)

卡马西平(Carbamazepine)又称酰胺咪嗪，20世纪70年代开始用于治疗癫痫[1]，是治疗癫痫首选的一线药物,对于癫痫复杂部分性发作尤为有效，同时还是治疗各种神经性疼痛(如三叉神经痛、坐骨神经痛等)和双相情感障碍的主要药物[2]，此外，还可以治疗尿崩症和躁狂抑郁症[3]。作为一种广谱抗心律失常的药物，卡马西平不仅轻度的延长房室传导，还可抑制4相自动除极并缩短心肌浦肯野纤维动作电位的时间，故对于室性、房性及交界性异位心律的治疗均有效[4]。然而卡马西平还可引起消化系统不适，主要表现在腹痛、腹泻等[5]，这是因为心肌与平滑肌在生理结构上具有较大的区别，故卡马西平对心肌收缩的影响可能有所不同。因此我们通过离体蛙心灌流实验，观察卡马西平对蟾蜍肌张力的影响，并初步探讨其机制，为该药在临床应用提供理论基础。

1 材料与方法

1.1 材料

1.1.1 实验动物

蟾蜍100只，雌、雄兼备，体重120 g～140 g，精神状态良好，购自川北医学院动物中心。

1.1.2 药品

任氏液(川北医学院药学院配制)；卡马西平(厂家：诺华制药，国药准字H11022279,规格：200 mg×30片)

1.1.3 仪器

蛙类通用实验器械，FT-100型肌张力换能器(四川成都泰盟公司)，电子天平(上海医用激光仪器厂)，BL-420生物机能实验系统(四川成都泰盟公司)，加样枪(芬兰biohit)。

1.2 方法

1.2.1离体蛙心标本制备[6]

采用斯氏法蛙心插管，取蟾蜍一只，破坏脑和脊髓后背位固定于蛙板上暴露心脏，在左右主动脉下穿一线，将心脏翻至头端，在背面结扎前后腔静脉，在左主动脉下穿一线，再从左右主动脉下方穿一线打一个活结留作固定插管用。持眼科剪在左主动脉靠近动脉圆锥处向心脏剪一个V型口，将已盛有任氏液的蛙心插管由此口插入心室腔内，然后结扎固定，将心脏离体，用任氏液反复冲洗心室内的余血，至插管内灌流液完全澄清无色，保持插管内的灌流液1 ml，用细绳固定蛙心插管作标记用。

1.2.2 离体蛙心活动记录

离体蛙心经蛙心夹和丝线与张力换能器相连，通过BL-420 生物机能实验系统记录心搏曲线。

1.2.3 卡马西平对蛙心心肌收缩的影响

实验分为4组，即等容任氏液组与卡马西平10.58 μmol·L-1、21.16 μmol·L-1、42.32 μmol·L-1组，每组10只蟾蜍。蛙心插管内液体恒定体积为1 ml，先用BL-420生物机能实验系统描记一段蛙心正常收缩曲线，然后用移液枪吸取100 μl相应的药物，加入蛙心插管内，记录加药前和加药后第2分钟内各组蛙心心率、心力峰峰值、平均收缩力的变化。变化率=(给药后-给药前)÷给药前(变化率为正表示为增强，变化率为负表示为抑制)

1.2.4卡马西平对乙酰胆碱抑制蛙心心肌收缩的影响

蛙心插管内液体恒定体积为1 ml，待心肌收缩稳定后，用移液枪向蛙心插管内同时加入50 μl乙酰胆碱和50 μl卡马西平，使卡马西平终浓度为21.16 μmol·L-1，乙酰胆碱终浓度为1 mg·L-1。实验分为3组，即卡马西平(21.16 μmol·L-1)组、乙酰胆碱(1 mg·L-1)组、卡马西平(21.16 μmol·L-1)+乙酰胆碱(1 mg·L-1)组，每组10只蟾蜍。记录加药前和加药后第2分钟内各组蛙心心肌收缩心力峰峰值的变化。

1.2.5卡马西平对艾司洛尔抑制蛙心心肌收缩效应的影响

蛙心插管内液体恒定体积为1 ml，待心肌收缩稳定后，用其他移液枪向蛙心插管内同时加入50 μl艾司洛尔和50 μl卡马西平，使卡马西平终浓度为21.16 μmol·L-1，艾司洛尔终浓度为10 mg·L-1。实验分为3组，即卡马西平(21.16 μmol·L-1)组、艾司洛尔(10 mg·L-1)组、卡马西平(21.16 μmol·L-1)+艾司洛尔(10 mg·L-1)组，每组10只蟾蜍。记录加药前和加药后第2分钟内各组蛙心心肌收缩峰峰值的变化。

1.3 统计学处理

2 结果

2.1 不同浓度的卡马西平对离体蛙心心肌收缩的影响

与给药前比较，加入100 μl的任氏液后，离体蛙心心肌收缩频率、平均收缩力、心力峰峰值差异无统计学意义(P>0.05)。与给药前比较，分别加入10.58 μmol·L-1、21.16 μmol·L-1、42.32 μmol·L-1的卡马西平溶液后，该药物对离体蛙心心肌收缩频率影响不大(P>0.05)，离体蛙心心肌平均收缩力明显增加(P<0.01)，且随卡马西平的浓度增加，心肌平均收缩力分别提高了7.6%、19.2%、26.8%，表现为具有一定浓度依赖性；离体蛙心心肌收缩心力峰峰值明显增加(P<0.01)，且随卡马西平浓度的增加，分别提高了11.8%、35.0%、66.7%，具有一定的浓度依赖性，详见表1。

表1 卡马西平对离体蛙心心肌收缩频率、平均收缩力与心力峰峰值的影响

注：与给药前比较，**P<0.01。

2.2 卡马西平对乙酰胆碱抑制离体蛙心心肌收缩的影响

与给药前进行比较，单加乙酰胆碱组给药后使离体蛙心心肌收缩心力峰峰值减小，抑制率为36.9%(P<0.01)，而同时加卡马西平与乙酰胆碱组使离体蛙心心肌收缩心力峰峰值明显增加(P<0.01)。与单加卡马西平组比较，同时加卡马西平与乙酰胆碱组使离体蛙心心肌收缩心力峰峰值的增加量有所降低，变化率由原来的35%降低到7.9%(P<0.01)。结果表明21.16 μmol·L-1的卡马西平可以拮抗乙酰胆碱对心脏收缩的抑制作用，见表2。

2.3 卡马西平对艾司洛尔抑制离体蛙心心肌收缩效应的影响

与给药前进行比较，单加艾司洛尔组使离体蛙心心肌收缩心力峰峰值减小，变化率为-39.7%，差异具有统计学意义(P<0.01)，而同时加卡马西平与艾司洛尔组使离体蛙心心肌收缩心力峰峰值增加(P<0.01)。与单加卡马西平组比较，同时加卡马西平与艾司洛尔组使离体蛙心心肌收缩心力峰峰值的增加量有所降低，变化率由原来的35%降低到11.4%。结果表明21.16 μmol·L-1的卡马西平可以拮抗艾司洛尔对心脏收缩的抑制作用，甚至使抑制作用变为兴奋作用，见表3。

表2 卡马西平对乙酰胆碱抑制离体蛙心心肌收缩心力峰峰值的影响

注：与给药前比较，*P<0.05，**P<0.01；与单加卡马西平比较，#P<0.05，##P<0.01。

表3 卡马西平对卡马西平诱导的离体蛙心心肌收缩心力峰峰值的影响

注：与给药前比较，*P<0.05，**P<0.01；与单加卡马西平比较，#P<0.05，##P<0.01。

3 讨论

卡马西平 (Carbamazepine, 简称 CBZ)是用于治疗癫痫的首选药物,也常用于治疗三叉神经痛、躁狂抑郁心律失常等症,是临床常用的药物,市场巨大[7]。本实验研究表明，卡马西平溶液对离体蛙心心率无影响，但是可以使离体蛙心心肌平均收缩力与心力峰峰值显著性增强。在10.58 ～ 42.32 μmol·L-1摩尔浓度范围内，随着卡马西平溶液摩尔浓度的增高对心肌平均收缩力和心力峰峰值的增强作用越明显，呈现出浓度依赖性。故卡马西平作用于离体蛙心时能够增强蛙心心肌收缩能力。

在单独用乙酰胆碱灌流蛙心时，蛙心心肌收缩峰峰值明显降低，而乙酰胆碱能与心肌细胞膜上M2受体结合，减少钙离子内流引起，降低细胞内的钙离子浓度，从而使心肌收缩能力减弱[8-10]。而在本实验中，同时加卡马西平与乙酰胆碱表现为心肌收缩心力峰峰值明显增强，与单独加卡马西平比较其心肌收缩心力峰峰值的变化率由原来的35%降低到7.9%。这说明卡马西平可拮抗M胆碱受体激动药乙酰胆碱对离体蛙心心肌收缩心力峰峰值的抑制作用，则卡马西平可能通过阻断M2受体来增强心肌收缩心力峰峰值。本实验还单独使用艾司洛尔对离体蛙心进行灌流，蛙心心肌收缩心力峰峰值明显降低，而艾司洛尔是速效选择性β1受体阻断剂，可通过减弱或取消儿茶酚胺对心脏的兴奋作用进而全面抑制心脏收缩致使心肌收缩力减弱[11]。在实验中同时加卡马西平与艾司洛尔表现为心肌收缩心力峰峰值明显增强与单独加卡马西平比较，其心肌收缩心力峰峰值的变化率由原来的35%降低到11.4%。这说明卡马西平可拮抗选择性β1受体阻断剂艾司洛尔对离体蛙心心肌收缩心力峰峰值的抑制作用卡马西平可能是通过兴奋β1受体来增强心肌收缩心力峰峰值。

综上，卡马西平能够明显增强离体蛙心心肌收缩能力，其机制可能是通过阻断M2受体和兴奋β1受体来增强心肌收缩心力峰峰值，进而增强离体蛙心心肌收缩能力。卡马西平能够增强心肌收缩力的作用正好解释了松熔[12]报道的卡马西平适用于室性或室上性早搏，尤其是伴有慢性心功能不全者疗效更好，因为对于整体动物而言，由于心肌收缩力的增强、心输出量增多，血压急剧上升的同时可以反射性兴奋迷走神经使心率减慢。所以在临床应用过程中，应该注意卡马西平会引起窦性停搏的危险。本实验仅对卡马西平的作用机制进行初步研究，具体的作用机制还需要进一步的深入研究。

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3 陈新谦. 新编药物学, 17版[M]. 北京:人民卫生出版社, 2011， 215.

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6 郑倩. 医学机能学实验，第2版[M]. 北京: 科学出版社, 2013, 129-133.

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8 李世文. 老药新用途, 第6版[M]. 北京: 河南科学技术出版社, 2017, 62-65.

9 吴铁. 药理学, 第1版[M]. 北京: 科学出版社, 2015， 70.

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11 戴体俊. 简明药理学[M]. 北京:人民卫生出版社, 2014, 96-97.

12 松熔, 张兴凯, 王建生, 等. 卡马西平治疗快速心律失常的临床观察[J]. 中国综合临床, 2000, 16(3): 221-222.