心房颤动Watchman左心耳封堵器植入术安全性及有效性事件单组率的Meta分析

沙合木·阿那尔拜，木胡牙提，杨玉春

心房颤动（房颤）是最常见的心律失常之一，为卒中、心力衰竭、猝死等心血管系统相关疾病的主要原因。其中，卒中成为房颤最主要的危害。目前房颤抗栓最常用口服华法林。存在华法林禁忌者，还有阿司匹林，氯吡格雷，新型口服抗凝剂以及左心耳封堵治疗。既往研究发现对于非瓣膜性房颤而言，房颤患者血栓源自左心耳的占90%左右[1]，故左心耳解剖结果及功能的研究已成为多年来研究的热点。左心耳是胚胎时期原始左心房的残余，呈狭长、弯曲的管状形态，有一狭窄的尖顶部。Qamruddin等[2]研究表明，左心耳开口增宽，排空不充分，导致血液淤积，进而形成血栓。同时，因华法林使用需定期监测凝血功能，新型抗凝药物价格昂贵，依从性差的患者并发症发生率高。近几年，左心耳封堵术受到特别关注，现有的左心耳封堵器包括PLAATO、ACP和Watchman。其中，Watchman成为目前唯一获得美国FDA批准的左心耳封堵器。国内外已有多项与Watchman封堵器相关的临床研究，本研究通过Meta分析方法对心房颤动患者Watchman封堵器的安全性及有效性进行系统性评价，为后期临床决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 纳入排除标准纳入标准：①研究类型：Watchman左心耳封堵术治疗房颤有效性及安全性的随机对照试验及队列研究；②研究对象≥10例，随访时间≥6个月；③每项研究至少包括Watchman封堵术的有效性及安全性相关的结果。排除标准：①重复发表的文献；②与研究目的无关的外科手术及机制研究，动物试验，病例报告，专家共识，会议论文及综述；③研究数据不完整者。

1.2 文献检索及筛选计算机检索PubMed、Cochrance Library、Clinical-trials.gov、CNKI和万方数据库，检索时间2000年1月～2017年1月。检索关键词：心房颤动（atrial fibrillation）、Watchman装置（Watchman）。英文检索式为：(Watchman device [Abstract/Title]) AND atrial fibrillation[Abstract/Title]；中文检索：心房颤动和Watchman封堵器（装置）。审阅文献摘要及全文，结合文献纳入排除标准进行筛选。最终提取资料包括：①一般资料：文章题目，作者，文献来源，发表日期；②研究特征：研究对象的一般资料、CHADS2及HAS-BLED评分，重要病史，干预措施、随访时间；③结局指标：Watchman封堵器治疗房颤的有效性及安全性相关事件，其中有效性相关事件包括随访期间新出现的卒中、血栓形成、短暂性脑缺血（TIA）发作、死亡等；安全性事件包括心包填塞、术中栓塞、封堵器递送失败、手术相关出血（穿刺点血肿形成等）、封堵器移位及术中猝死等。

1.3 文献质量控制对纳入的RCT研究参照改良的Jadad量表进行方法学质量评价：1～3分视为低质量，4～7分视为高质量。队列研究根据NOS量表进行评价：大于5分视为高质量。

1.4 统计分析采用R软件进行统计分析，并绘制漏斗图进行发表性偏倚检测。数据处理后进行异质性检验：P＞0.05，提示各研究间无统计学异质性，采用固定效应模型进行Meta分析；P≤0.05，提示各研究间存在统计学异质性，首先分析异质性来源，对排除临床异质性的各研究结果采用随机效应模型进行Meta分析，否则仅进行描述性分析。

2 结果

2.1 文献检索结果共计检索到文献87篇：PubMed 19 Cochrane library 23篇；clinicaltrials. gov 24篇；CNKI 8篇；Wan fang数据库13篇。逐层筛选后最终纳入6篇（2个RCT及4个cohort研究）。筛选过程见图1。

2.2 文献质量评价结果RCT研究根据改良的Jadad量表进行评价，队列研究根据NOS量表进行评价结果如下：5篇属高质量研究文献[5-7]，1篇文献质量较低[3,4,8]。

2.3 所纳入研究相关特征共有916例患者被纳入分析，其中男性约占68%，832例Watchman封堵器植入成功。6项研究平均随访时间为31±16月，各项研究CHADS2评分如表1，均在封堵术后行抗凝治疗，且INR需维持在2-3，随访期间若无卒中及装置表面无血栓形成，则可停用华法林，继续口服拜阿斯匹灵或氯吡格雷抗血小板治疗（表1）。

图1 纳入研究筛选流程图

表1 各项研究入组人群一般资料及临床特征比较

2.4 Watchman封堵术安全性相关事件所纳入的6项研究中Watchman封堵术手术过程中出现不同安全相关事件（表2），其中，28例患者出现心包填塞，11例出现术中栓塞，1例出现封堵器递送失败，3例出现手术相关出血（穿刺点血肿形成等），未发生封堵器移位及术中猝死。对该6项研究的Meta分析显示各纳入研究结果间总安全性事件发生率存在统计学异质性（I2=73%，P＜0.01），选用随机效应模型进行合并分析。结果显示总安全性事件的发生率为4.42%（95%CI：1.30%～7.55%）（图2），其中各纳入研究结果间心包填塞发生率存在统计学异质性（I2=75%，P＜0.01），选用随机效应模型进行合并分析结果显示Watchman封堵器植入术心包填塞发生率为2.65%（95%CI：0.11%～5.19%）（图3）。术中栓塞及手术相关出血事件均不存在统计学异质性（I2＜50%）。采用固定效应模型进行合并分析结果显示术中栓塞发生率1.09%（95%CI：0.35%～1.82%）（图4），手术相关出血发生率0.09%（95%CI：0～0.39%）（图5）。

表2 Watchman封堵器术安全性相关事件

图2 总安全性事件的Meta分析

图3 心包填塞发生率的Meta分析

图4 手术相关出血发生率的Meta分析

图5 术中栓塞发生率的Meta分析

2.5 Watchman封堵术有效性事件成功植入Watchman封堵器的832例患者在平均31±16月随访中共50例出现有效性事件（表3），其中卒中共34例，装置表面血栓形成14例，TIA共2例。Meta分析结果见表4。总有效性事件Meta分析结果显示该6项研究的各纳入研究结果间有效性事件发生率不存在统计学异质性（I2=49%，P＜0.08），选用固定效应模型进行合并分析结果显示总有效性事件的发生率为5.03%（95%CI：3.55%～6.52%）（图6）。其中，各纳入研究结果间卒中发生率存在统计学异质性（I2=74%，P＜0.01），选用随机效应模型进行合并分析结果显示Watchman封堵器植入术后随访过程中卒中发生率为2.15%（95%CI：0～4.49%）（图7）。装置表面血栓形成及TIA均不存在统计学异质性（I2＜50%）。采用固定效应模型进行合并分析结果显示Watchman封堵器植入术后随访过程中装置表面血栓形成发生率为0.90%（95%CI：0.26%～1.54%）（图8），TIA发生率为0.01%（95%CI：0.00%～0.30%）（图9）。

表3 Watchman封堵术安全性相关事件

表4 Meta分析结果汇总

图6 总有效性事件的Meta分析

图7 卒中发生率的Meta分析

2.6 发表偏倚评估本研究采用漏斗图分析Watchman封堵器植入术手术安全性及有效性相关事件的发表偏倚情况。纳入研究数共6个，对总安全性事件、总有效性事件、TIA、手术相关出血、术中栓塞、心包填塞及卒中进行发表偏倚，结果提示：TIA及手术相关出血发生率结局指标的漏斗图对称性较好，其结果受发表偏倚影响的可能性较小，其余指标对称性较差，结果见漏斗图10～11。

3 讨论

房颤血栓大部分源自左心耳，对于华法林不耐受或拒绝长期口服华法林患者，可选择左心耳封堵或切除手术，其中左心耳封堵术有创伤小、简便易行等优点，但目前左心耳封堵术的安全性及有效性有待进一步探讨。本研究根据严格的纳入排除标准最终纳入6个研究，共832例Watchman封堵器植入成功，未成功植入封堵器原因包括患者临时拒绝手术、左心耳解剖结构异常、穿刺区域疤痕、空气栓塞、装置递送失败以及已有左心耳血栓形成等。成功植入封堵器患者术后给予口服抗凝治疗，并根据INR结果、有无血栓形成等调整抗凝药物类型及剂量或停药。平均随访时间为31±16个月。

图8 装置表面血栓形成发生率的Meta分析

图9 TIA发生率的Meta分析

图10 TIA发生率漏斗图

图11 手术相关出血发生率漏斗图

3.1 异质性分析本研究纳入的各项研究对象均为房颤患者，但房颤类型、年龄、性别、地域等存在一定的差异，因此研究间存在临床异质性。Watchman封堵术安全性及有效性相关终点事件中，深入探讨了常见手术安全性事件：术中栓塞、手术相关出血、心包填塞，手术有效性事件：卒中、装置表面血栓形成及TIA发作。其中，心包填塞及卒中发生率Meta分析异质性较大，可能存在以下几个原因：①同时包含国内外研究：种族、随访时间长短及终点事件发生率存在差异，森林图中可看出样本量较大及随访时间较长的研究终点事件发生率较高。②纳入低质量文献：本研究纳入的6项研究包括2个RCT及4个cohort研究，根据改良的Jadad量表进行评价3篇属高质量研究文献，3篇文献质量较低，同时小样本研究及较短随访时间加大了研究结果的异质性。

3.2 发表偏倚本研究最终纳入的6项研究中对各项指标漏斗图进行分析结果提示：TIA及手术相关出血发生率结局指标的漏斗图对称性较好，其结果受发表偏倚影响的可能性较小，其余指标对称性较差，该结果考虑与纳入研究数量少并且纳入低质量研究有关，可能存在有些研究未真实报道手术相关安全及有效事件发生率。

3.3 Watchman封堵术安全性及有效性事件临床意义房颤最严重并发症为心源性脑卒中是众所周知的，根据美国截止2009年的统计，房颤所致卒中所占比例约占14.7%[9]。目前口服抗凝药物预防血栓栓塞是基本，但患者依从性差、出血风险高、频繁监测凝血功能、新型抗凝药物价格昂贵等问题影响了药物使用率。对此，指南已明确推荐房颤患者具有高血栓栓塞风险同时有长期口服抗凝药物禁忌的可采取左心耳封堵治疗（Ⅱb类）。同时，有研究报道左心耳封堵并不影响整个心脏的输出量和动脉血压[10]，且左心耳可能有内分泌功能，若保留左心耳进行封堵手术可能会减少液体潴留等并发症[11]。

本研究结果显示，Watchman封堵术总安全性事件发生率为4.42%，其中心包填塞发生率最高，达2.65%，手术相关出血（穿刺点血肿等）发生率较低为0.09%，术中栓塞发生率1.09%。森林图显示各项研究手术相关出血及术中栓塞发生率波动范围较小，而心包填塞发生率波动范围较大，可能与小样本低质量研究纳入有关。提高术者手术水平、规范手术操作流程、评估患者术前术中情况、加强患者术中术后护理和及时给予适当预防措施等可一定程度上避免这些安全事件的发生。

对于Watchman封堵术有效性的分析结果显示总有效性事件发生率为5.03%。术后随访过程中卒中发生率最高，达2.15%，但森林图显示各项研究间卒中发生率差异较大，同样考虑与低质量研究纳入有关。装置表面血栓形成与TIA发作发生率较低，分别为0.90%及0.01%。本研究对Watchman封堵术术后随访期间卒中、装置表面血栓形成与TIA发作发生率进行单组率Meta分析，结合PROTECT-AF及PREVAIL研究结果，认为Watchman左心耳封堵术是安全、有效的。PROTECT-AF研究[6]长达3.8年的随访时间内，Watchman封堵术组卒中发生率显著低于华法林组，其中减少缺血性卒中发生率与华法林组相比无显著优势，但出血性卒中及致残率均明显低于华法林组。同样PREVAIL研究[7]结果显示18个月随访时间内卒中、系统性栓塞及心源性或不明原因死亡发生率与华法林组相比无显著降低，但与PROTECTAF研究相比早期手术安全性事件发生率显著降低，例如心包填塞行心包穿刺从2.9%下降至1.5%。总体来说，针对有口服抗凝药物禁忌症的患者，可选择行Watchman封堵术，可显著降低出血性卒中的发生率，但仍有手术相关安全事件发生可能，因此术中及术后需密切注意患者的恢复情况并及时给予适当预防措施及定期随访。

3.4 不足及展望目前有关Watchman封堵术相关的国内外RCT研究较少，纳入本研究的6项研究间存在临床异质性，个别研究样本含量较少且随访时间短，同时国内目前暂无Watchman封堵术相关的RCT研究，研究结果缺乏代表性。本研究为单组率Meta分析的一次尝试，缺乏对照组会影响研究结果的准确性及可靠性。因此，需临床研究者开展国内相关的临床研究以便更好地认识及评价Watchman封堵术的安全性及有效性。

[1]Blackshear JL,Odell JA. Appendage obliteration to reduce stroke in cardiac surgical patients with atrial fibrillation[J]. Ann Thorac Surg,1996,61(2):755-9.

[2]Qamruddin S,S hinbane J,et al. Left atrial appendage: structure,function, imaging modalities and therapeutic options[J].Expert Rev Cardiovasc Ther,2010,8(1):65-75.

[3]Sick PB,Schuler G,Hauptmann KE,et al. Initial Worldwide Experience With the Watchman Left Atrial Appendage System for Stroke Prevention in Atrial Fibrillation[J]. JACC,2007,49(13):1490-5.

[4]Bai R,Horton RP,DI Biase L,et al. Intraprocedural and long-term incomplete occlusion of the left atrial appendage following placement of the Watchman device: a single center experience[J]. J Cardiovasc Electrophysiol,2012,23(5):455-61.

[5]Chun KR,Bordignon S,Urban V,et al. Left atrial appendage closure followed by 6 weeks of antithrombotic therapy: A prospective single center experience[J]. Heart Rhythm,2013,10(12):1792-9.

[6]Reddy VY,Sievert H,Halperin J,et al. Percutaneous left atrial appendage closure vs warfarin for atrial fibrillation:a randomized clinical trial[J]. JAMA,2014,312(19):1988-98.

[7]Holmes DR Jr,Kar S,Price MJ,et al. Prospective randomized evaluation of the Watchman Left Atrial Appendage Closure device in patients with atrial fibrillation versus long-term warfarin therapy: the PREVAIL trial[J]. J Am Coll Cardiol,2014,64(1):1-12.

[8]刘龙斌,彭放,杨芳芳,等. Watchman左心耳封堵术在地市级医院单中心运用的初步研究[J]. 心电与循环,2016,35(2):94-7.

[9]Roger VL,Go AS,Lloyd-Jones DM,et al. Heart disease and stroke statistics-2012 update: a report from the American Heart Association[J]. Circulation,2012,125(1):434-41.

[10]Al-Saady NM,Obel OA,Camm AJ. Left atrial appendage: structure,function, and role in thromboembolism[J]. Heart,1999,82(5):547-54.

[11]Almeida P,Oliveira EID,Marques J,et al. TCT-763 Impact of left atrial appendage occlusion, with percutaneous device on left atrial function[J]. J Am Coll Cardiol,2012,60(S17):B222.