全脑放疗联合替莫唑胺对脑转移瘤患者中位生存期的影响

刘桂兰

鹤壁市人民医院肿瘤内科，河南 鹤壁 458000

脑转移瘤也称颅内转移瘤，多由原发于身体其他部位的肿瘤细胞转移进入颅内而引起[1]。其中肺癌脑转移临床最为常见，其次为黑色素瘤、泌尿生殖系统的肿瘤以及消化道的肿瘤[2]。20～50岁是脑转移瘤的高发期，男性多于女性，肿瘤脑转移预示着肿瘤细胞已广泛扩散，此时，自然中位生存期往往只有3个月左右[3]。本研究以105例肿瘤脑转移患者为研究对象，观察全脑放疗联合替莫唑胺的疗效及对患者中位生存期的影响。

1 资料与方法

1．1一般资料选取鹤壁市人民医院肿瘤内科2013-06—2015-12收治的105例肿瘤脑转移患者，经CT、MRI、B超等检查确诊，符合脑转移肿瘤的诊断标准[4]，患者知情并签署知情同意书，经医院伦理委员会批准，排除有药物禁忌证，不能配合治疗的患者及中途退出者。采用随机平行对照法分组，对照组52例，男31例，女21例；年龄43～68(55.34±2.01)岁；脑转移瘤类型：肺癌脑转移28例，结肠癌脑转移15例，乳腺癌脑转移9例。观察组53例，男33例，女20例；年龄42～69(54.93±2.31)岁；脑转移瘤类型：肺癌脑转移29例，结肠癌脑转移16例，乳腺癌脑转移8例。2组一般资料对比差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1．2治疗方法2组均给予全脑放疗，采用直线加速器(美国瓦里安医疗系统公司生产，型号UNIQUE)6 MV光子线全脑对穿照射放疗，利用热解塑料面罩固定体位，DT 40 Gy，2 Gy/次，分20次进行，4周内完成。观察组在此基础上给予替莫唑胺(江苏天士力帝益药业有限公司生产，国药准字H20040637)口服，28 d为1个疗程，第1个疗程150 mg/m2，1次/d，连服5 d；第2个疗程200 mg/m2，1次/d，连服5 d；第3～6个疗程可根据患者的身体状况适当调节药量，但最低不能低于100 mg/m2。放疗期间依据患者的病情，适当给予甘露醇以及地塞米松行脱水治疗，同时密切观察血象变化，必要时给予粒细胞集落刺激因子皮下注射，用以提升白细胞水平[5]，2组均在6个疗程后进行疗效对比。

1．3观察指标(1)临床疗效：采用WHO制定的实体瘤近期疗效评价标准，治疗后肿瘤完全消退，无新病灶产生，且维持时间4周以上，为完全缓解(CR)；治疗后肿瘤减少一半以上，无新病灶产生，维持4周以上，为部分缓解(PR)；治疗后肿瘤减少<50%或增加<25%，为稳定(NC)；治疗后肿瘤体积增大>25%或出现新病灶，为进展(PD)[6]。其中CR+PR=近期疗效。(2)生存时间：治疗结束后，电话跟踪随访，记录2组无进展生存时间及中位生存时间，并进行对比[7]。(3)不良反应：观察并记录2组治疗期间不良反应发生率，并进行对比[8]。

2 结果

2．1临床疗效观察组总有效率高于对照组，差异有统计学意义(χ2=10.460 8，P=0.001 2)。见表1。

表1 2组临床疗效对比 [n(%)]

注：与对照组比较，*P<0.05

2．2生存时间观察组治疗后无进展生存时间、中位生存时间均高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组治疗后生存时间对比±s，月)

注：与对照组比较，*P<0.05

2．3不良反应观察组出现骨髓抑制4例，恶心呕吐1例，不良反应发生率9.43%(5/53)；对照组出现骨髓抑制9例，恶心呕吐4例，不良反应发生率25.00%(13/52)，2组不良反应发生率对比差异有统计学意义(χ2=4.477 5，P=0.034 3)。

3 讨论

脑部是恶性肿瘤转移的高发部位[9]。临床研究证实[10]，对恶性肿瘤患者进行尸检发现，近30%的患者出现肿瘤脑转移，肿瘤脑转移常见的原发部位有肺部、乳腺、消化道等，其中肺癌是最为常见的原发部位，占38%左右[11]。肿瘤脑转移后往往起病缓慢，但病程进展较为迅速，临床表现为头痛、恶心呕吐、语言功能障碍、肌力减退、神经麻痹等，自然中位生存期往往只有3个月[12]，且治疗时由于不良反应较大，对生活质量造成严重影响[13]。因此，如何能够提高临床疗效、延长生存期以及增加安全性已成为临床重要课题之一[14]。

临床对于肿瘤脑转移患者常用的治疗方法有手术治疗以及全脑放疗[15]，但手术治疗主要适用于单发性肿瘤脑转移，身体素质较好患者，对于病灶较多、大，且身体素质较差的患者则不适用[16]。全脑放疗依然是治疗肿瘤脑转移患者的主要方法，所有患者均可应用，全脑放疗能够通过对脑部进行对穿放射性照射，控制颅内肿瘤的生长，具有不受血脑屏障以及原发病灶影响的优点[17]。同时，对于肿瘤细胞、周围浸润细胞以及亚临床病灶亦有较佳的治疗效果，脑转移瘤的体积通常较小，直径多在4 cm左右，边界较为清晰，多呈圆形，常发生于脑部灰白质的交界处，脑转移的肿瘤患者多是实质性占位[18]，瘤内基本都是病变组织，无正常组织，应用全脑放疗治疗能够取得较佳的效果。但由于剩余的正常脑部组织受到放疗剂量的影响，应用全脑放疗并不能够彻底杀灭所有恶性肿瘤，全脑放疗后仍有30%左右的患者肿瘤难以得到有效控制，临床效果欠佳[19]。由于疾病控制情况不佳，继续发展极易导致疾病进一步发展或脏器衰竭。随着研究的进一步深入，静脉化疗逐渐应用于临床，联合全脑放疗后显著提升治疗效果，但有较大争议，主要是因脑脊液中化疗药物的浓度会被血脑屏障降低，通过静脉化疗作用于机体后可能达不到有效的药物浓度，不仅效果不会明显，还会进一步增加不良反应发生率，降低耐受性，影响治疗进程，故全脑放疗联合静脉化疗不能大范围推广[20]。基于以上因素，若想进一步提升脑转移瘤患者的治疗效果，在选择静脉化疗药物时，不仅需要较佳的放射增敏作用及强大的肿瘤细胞杀伤能力，还应兼具较高的血脑屏障穿透率，以及较低的不良反应发生率，在提升治疗效果的同时，最大限度提升治疗耐受性[21]。由于内皮细胞连接较为紧密，同时毛细血管内皮细胞无窗孔，导致多种药物不能通过血脑屏障进入神经组织，而溶于脂类、分子量小的药物能够较易通过[22]。

替莫唑胺是一种咪唑并四嗪类的烷化剂，具有独特的作用机制及抗肿瘤活性。替莫唑胺在生理pH条件下，经快速非酶的催化，能够转变为活性的化合物MTIC，能够通过DNA鸟嘌呤的O6和N2位点上的烷基化，发挥出细胞毒性[23]，以灭杀肿瘤细胞。替莫唑胺本身无活性，抗肿瘤谱较宽，能够轻易透过血脑屏障，发挥药理作用，在酸性环境下较为稳定[24]；同时，该药口服后吸收迅速，在机体内不经肝脏代谢，生物利用度高，接近100%，且在机体内与血浆蛋白的结合率较低，脂溶性高、分子量小，在脑脊液及中枢系统中的渗透性高，同时能够维持较高的血药浓度，重复给药不会有药物蓄积的情况，且具有可逆性，剂量累计无毒性，患者耐受性好，故应用于临床能够显著降低不良反应发生率，提升安全性[25]。临床研究表明，与其他药物叠加应用无毒性，已成为临床治疗肿瘤脑转移的常用药物[26]。全脑化疗联合替莫唑胺在协同作用下进一步提高治疗效果，能够通过增效后强大的肿瘤细胞杀伤能力，显著改善临床症状，提高生存质量，延长生存时间，安全性较高[27]。本研究显示，观察组治疗后总有效率高于对照组，治疗后无进展生存时间、中位生存时间均高于对照组，不良反应发生率低于对照组，与尤光贤等[28-33]研究相当，证实其能够有效改善患者症状，延长生存时间，降低不良反应发生率。

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