阿托伐他汀钙对阿尔茨海默病患者血清IL-1Β MMP-9 hs-CRP的影响

张晓明 王运良 陈月蛾 杨 艳 王姝婧 李 晖 万亚巍 邝素娟

1)解放军第159医院神经内科，河南 驻马店 463008 2)解放军第148中心医院神经内科，山东 淄博 255300 3)驻马店和谐医院，河南 驻马店 463000

阿尔茨海默病(AD)即老年痴呆，是一种慢性退行性神经疾病，以记忆减退和认知功能障碍为临床特征[1-4]，严重威胁患者的日常生活和生活质量[5-6]。目前，对AD的病因病机仍未明确，并日趋呈现出发病多样化、病情复杂化的疾病特点，在某种程度上给AD的预防和治疗带来了严重困扰。临床尚无治愈AD的特效方法，仍以药物保守治疗为主，并以延缓患者病情进展为主要目标，从而提高患者的生活质量[7-10]，减轻其家庭负担。他汀类药物可以明显减少Β-淀粉样蛋白(AΒ)的生成，还可减少载脂蛋白E(ApoE)的分泌，改善AD患者的认知功能[11]。但阿托伐他汀钙除了明显减少Β-淀粉样蛋白的产生，还有对AD的其他作用机制尚未完全明了。我们于2015-10—2016-10对阿托伐他汀钙加用治疗AD进行了血清白细胞介素-1Β(IL-1Β)、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)检测。

1 资料与方法

1．1一般资料本组共61例，男35例，女26例，年龄61～75(68.83±4.99)岁，病程2～4(3.16±1.09)a。入选标准：(1)均符合美国《精神疾病诊断和统计手册》第4版(DSM-Ⅳ)阿尔茨海默病诊断标准；(2)简明智力状态检查量表(MMSE)≤26分。日常生活活动能力评分(ADL)>26分。排除标准：合并严重高血压、糖尿病、心脑血管疾病、呼吸系统疾病、恶性肿瘤等。61例AD患者随机分为治疗组和对照组，2组性别、年龄、病程、病情等一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)。

1．2方法观察组31例，在采用运动锻炼、饮食控制、心理治疗、营养脑神经的基础上加阿托伐他汀钙片(北京嘉林有限公司产，国药准字：H20093819) 20 mg，1次/d。对照组30例，不加用阿托伐他汀钙，其他同观察组。疗程6个月。2组分别于治疗前及治疗第6个月后清晨空腹抽静脉血4 mL检测血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP含量。测定血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP含量采用酶联免疫吸附法(ELISA) 及免疫荧光干式定量法，各种操作严格按试剂盒中说明书进行。同时进行MMSE、ADL评定。

2 结果

2．1 2组治疗前后血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP各参数比较2组治疗前比较无明显差异(t=0.165，P=0.870；t=0.856，P=0.395；t=0.471，P=0.639)，6个月后均较治疗前降低(t=7.890，P=0.000；t=4.286，P=0.000；t=11.145，P=0.000；t=5.724，P=0.000；t=13.605，P=0.000；t=8.720，P=0.000)；但观察较对照组降低更显著(t=3.421，P=0.001；t=4.894，P=0.000；t=2.406，P=0.019)。见表1。

表1 2组治疗前后血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP各参数比较±s)

2．2 2组治疗治疗前后MMSE、ADL比较2组治疗前比较无明显差异(t=0.164，P=0.871；t=0.159，P=0.875)，6个月后均较治疗前升高或降低(t=11.626，P=0.000；t=9.918，P=0.000；t=9.176，P=0.000；t=6.980，P=0.000)；但观察较对照组升高或降低更显著(t=2.333，P=0.023；t=2.155，P=0.035)。见表2。

表2 2组治疗治疗前后MMSE、ADL比较±s，分)

3 讨论

AD发病机制现在尚未研究清楚，目前临床多认为与AΒ的沉积、tau蛋白的聚集、神经递质传导受损、线粒体损伤、氧化应激和遗传因素有关[1-2，12-18]。在AD进展期，AΒ蓄积导致部分神经细胞损伤，激活小胶质细胞，小胶质细胞过度活化后，并诱导IL-1Β、MMP-9、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)等炎症因子释放[12-15，19-25]，进一步引起脑内的炎症反应，脑内炎症反应可促进外周血炎症因子的释放，所以AD患者血清中IL-1Β、MMP-9含量水平升高[26-28]。而外周血中的升高的炎症因子如IL-1Β、MMP-9也可改变血-脑脊液屏障的通透性，血脑屏障通透性增加又可促使更多炎性因子透过血脑屏障，沉积在神经细胞周围或进入细胞内引起各种炎性反应，诱导神经元Β-淀粉样蛋白前体蛋白合成增加和AΒ产生或抑制小胶质细胞对AΒ的清除[29-35]，AΒ与炎症因子在脑内形成恶性循环，相互促进，促使AΒ生成增多和神经元变性死亡[36-40]。IL-1Β可能参与遗忘型轻度认知功能损害患者脑部的调节，IL-1Β高表达小鼠Tau磷酸化水平增加[20-24，41-45]。同时MMP-9可以断开Tau蛋白的N末端和C末端，失去了多肽末端控制，Tau蛋白加速聚集[25-29，46-49]。hs-CRP是机体非特异性炎性反应的敏感标志物之一，hs-CRP含量水平的高低一定程度上可反映各种炎性反应强烈程度[50-54]，AD患者hs-CRP升高的原因可能是AD患者红细胞生成大量血清同型半胱氨酸(HCY)并释放入血，造成血液中HCY增多并产生大量氧自由基，进而导致机体发生炎性反应并通过IL-6诱导hs-CRP释放增多[30-34，55-58]，升高的hs-CRP通过炎性机制的激活而促进AD的发生发展。

研究发现，小鼠侧脑室注射AΒ可引起明显的神经炎症反应，表现在炎症因子TNF-α和IL-1Β的产生和释放明显增加、炎症信号通路NF-κB激活，炎症引起的神经毒性导致海马神经元的丢失，最终导致小鼠学习记忆功能障碍[35-36，59-60]。MMP-9可通过介导神经生长因子活性降低，导致AD患者认知功能下降。AD患者血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP 含量水平越高，预示着脑内的炎症反应越强烈，认知损害越严重。阿托伐他汀是他汀类药物，为3-羟基-3-甲基戊二酰还原酶A(HMG-COA)抑制剂，他汀类药物可抑制c-Jun氨基末端激酶(JNK)信号转导通路的激活[37]，并能显著地降低血清及脑内胆固醇含量[25，38]。阿托伐他汀不仅具有降血脂作用，而且可使hs-CRP、基质金属蛋白酶(MMP)、氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)等炎症反应和氧化应激生物标记物水平降低[36]。实验证明他汀类药物从mRNA和蛋白的水平抑制了脂多糖对TNF-α和IL-6的诱导，进一步证明了其抗炎作用。本组结果提示，阿托伐他汀钙可能通过降低AD患者血清中IL-1Β、MMP-9、hs-CRP含量水平，减轻炎症反应程度，降低其对认知功能的损害，达到改善AD患者认知功能及提高日常生活质量的目的。

[1] 沈怡君．AΒ蛋白在阿尔兹海默病中的损伤机制以及研究进展[J]．中国实用神经疾病杂志，2015，18(1)：127-129．

[2] 叶玉兰．阿尔茨海默病患者血清及脑脊液AΒ及炎性指标的变化研究[J]．中国实用神经疾病杂志，2015，18(19)：1-2．

[3] 张煜，孟冬丽，杨磊，等．高饱和脂肪饮食对老年大鼠学习记忆和脑AΒ生成的影响及机制[J]．中国老年学杂志，2017，37(19)：4 705-4 707．

[4] 欧阳基鹏，刘晓加，黎泳欣，等．不同剂量多奈哌齐联用奥氮平治疗阿尔茨海默病的认知与精神行为症状疗效对比[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(4)：44-47．

[5] DO T D，UL A F，NOH Y，et al．Guidance of magnetic nanocontainers for treating Alzheimer's disease using an electromagnetic targeted drug-delivery actuator[J]．J Biomed Nanotechnol，2016，12(3)：569-574．

[6] MAGNIN E，POPP J．Cerebrospinal fluid biomarkers of Alzheimer's disease in current clinical practice[J]．Rev Med Suisse，2016，12(515)：791-794．

[7] 张辉，王运良，李金凤．长寿蛋白对阿尔茨海默病的作用[J]．中国实用神经疾病杂志，2015，18(20)：120-123．

[8] 李星．舍曲林治疗阿尔茨海默病伴抑郁症状患者对认知功能的影响[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(2)：123．

[9] 何群．瑞舒伐他汀联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病疗效观察[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(8)：107-108．

[10] 李高尚．丙戊酸镁缓释片联合奥氮平治疗阿尔茨海默病的疗效观察[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(2)：122．

[11] NAIDU A，XU P，CATALANO R，et al．Secretion of apolipoprotein E by statins[J]．Brain，2002，958(1)：100-111．

[12] 唐丽娜，许小明，李艳红．炎症因子与阿尔茨海默病的相关性研究进展[J]．中国老年学杂志，2016，36(17)：4 378-4 380．

[13] 杨青云．神经生长因子联合盐酸多奈哌齐治疗阿尔茨海默病的疗效及对血清炎性因子水平的影响[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(9)：8-10．

[14] 丁彬彬，邬建民，介勇，等．阿尔茨海默病和血管性痴呆患者血清炎症因子和生化指标的检测及临床意义[J]．检验医学，2016，31(5)：363-367．

[15] 娄艳芳，张秀君，都文渊，等．补肾健脾方治疗轻"中度阿尔茨海默病的疗效及对血清IL-1Β、IL-6、TNF-α水平的影响[J]．现代中西医结合杂志，2017，26(15)：1 646-1 649．

[16] 马文培，张璇，吴琼．神经炎症在阿尔茨海默病中的研究进展[J]．中国医学科学院学报，2017，39(5)：715-720．

[17] 张美，狄婷婷，王瑞婷，等．转基因阿尔茨海默病模型炎症调节机制[J]．中国老年学杂志，2016，36(24)：6 322-6 324．

[18] NÜBLING G，LEVIN J，BADER B，et al．Limited cleavage of tauwithmatrix-metalloproteinase MMP-9，but not MMP-3，enhances tauoligomer formation[J]．Exp Neurol，2012，237(2)：470-476．

[19] 王艳，徐国锋，黄晓松，等．阿尔茨海默病患者血清同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白及白介素6水平变化及其临床意义[J]．实用心脑肺血管病杂志，2015，23(8)：135-136．

[20] 胡军，原琳琳，胡长春，等．早期阿尔茨海默病血清CRP、IL-6、TG及血浆HDL-C诊断分析[J]．中国实用神经疾病杂志，2017，20(15)：9-11．

[21] 王宇，黄清，董明睿，等．白藜芦醇对Β-淀粉样蛋白致小鼠学习记忆障碍改善作用的机制研究[J]．中风与神经疾病杂志，2015，32(6)：518-521．

[22] SINGH U，DEVARAJ S，JIALAL I，et al．Comparison effect ofatorvastatin(10 versus 80mg) on biomarkers of inflammationand oxidative stress in subjects with metabolic syndrome[J]．Am J Cardiol，2008，102(3)：321．

[23] 张玲玲，金英，隋海娟．阿托伐他汀对AΒ1-42诱导的大鼠AD模型保护作用及其机制研究[J]．中国药理学通报，2014，30(2)：270-274．

[24] 唐士婷，黄浩，蔺心敬．他汀类药物防治阿尔茨海默病疗效及安全性的Meta 分析[J]．中国老年学杂志，2014，34(18)：5 059-5 062．

[25] 秦灵芝，李玮，黄月．阿托伐他汀和尼莫地平治疗老年性痴呆临床疗效[J]．医药论坛杂志，2016，37(5)：134-135．

[26] 白雪，庄述娟，张冠庆．A Β蛋白对阿尔兹海默病的作用及药物研究进展[J]．医学理论与实践，2013(19)：2 552-2 553．

[27] NAZEM A，SANKOWSKI R，BACHER M，et al．Rodent models of neuroinflammation for Alzheimer's disease[J]．J Neuroinflammation，2015，12：74．doi：10．1186/s12974-015-0291-y．

[28] 吴涛，石镜明，孙正启．藏药红景天抗氧化作用在阿尔兹海默病中的研究进展[J]．中国民族医药杂志，2017，23(7)：65-68．

[29] KUMFOR F，SAPEY-TRIOMPHE LA，LEYTON CE，et al．Degradation of emotion processing ability in corticobasal syndrome and Alzheimer's disease[J]．Brain，2014，137(Pt 11)：3 061-3 072．doi：10．1093/brain/awu246．Epub 2014 Sep 16．

[30] 程书珍，苏安英，高丽萍，柴锡庆．阿尔兹海默病中细胞凋亡的机制研究进展[J]．邯郸医学高等专科学校学报，2003，16(5)：487-489．

[31] DOHLER F，SEPULVEDA-FALLA D，KRASEMANN S，et al．High molecular mass assemblies of amyloid-Β oligomers bind prion protein in patients with Alzheimer's disease[J]．Brain，2014，137(Pt 3)：873-886．doi：10．1093/brain/awt375．Epub 2014 Feb 10．

[32] 高子蕊，初明．黄连素治疗阿尔兹海默病的研究进展[J]．转化医学电子杂志，2017，4(11)：7-11．

[33] SHINOHARA M，FUJIOKA S，MURRAY ME，et al．Regional distribution of synaptic markers and APP correlate with distinct clinicopathological features in sporadic and familial Alzheimer's disease[J]．Brain，2014，137(Pt 5)：1 533-1 549．doi：10．1093/brain/awu046．Epub 2014 Mar 12．

[34] 李东升，王文霞，杨红旗．高迁移率族蛋白1在阿尔兹海默病患者血清和脑脊液中的表达[J]．中国实用神经疾病杂志，2016，19(9)：24-26．

[35] JOHNSON R，HARKINS K，CARY M，et al．The relative contributions of disease label and disease prognosis to Alzheimer's stigma：A vignette-based experiment[J]．Soc Sci Med，2015，143：117-127．doi：10．1016/j．socscimed．2015．08．031．Epub 2015 Aug 18．

[36] 张燕，陈洪，于伟．阿尔兹海默病的AΒ蛋白病理新探索[J]．吉林医学，2015，(1)：115-116．

[37] 郭洪君．阿尔兹海默病患者血浆C反应蛋白和转化生长因子Β1检测分析[J]．内蒙古中医药，2014，33(4)：81-82．

[38] 祁鑫洋，张志珺．Β-淀粉样蛋白诱导的少突胶质细胞死亡[J]．东南大学学报(医学版)，2014，(3)：385-387．

[39] CACABELOS R，MEYYAZHAGAN A，CARRIL J C，et al．Pharmacogenetics of Vascular Risk Factors in Alzheimer's Disease[J]．J Pers Med，2018，8(1)．pii：E3．doi：10．3390/jpm8010003．

[40] SHAHBAZI S，KAUR J，KUANAR A，et al．Risk of Late-Onset Alzheimer's Disease by Plasma Cholesterol：Rational In Silico Drug Investigation of Pyrrole-Based HMG-CoA Reductase Inhibitors[J]．Assay Drug Dev Technol，2017，15(7)：342-351．doi：10．1089/adt．2017．804．

[41] ZISSIMOPOULOS J M，BARTHOLD D，BRINTON R D，et al．Sex and Race Differences in the Association Between Statin Use and the Incidence of Alzheimer Disease[J]．JAMA Neurol，2017，74(2)：225-232．doi：10．1001/jamaneurol．2016．3783．

[42] ZHOU D，LIU H，LI C，et al．Atorvastatin ameliorates cognitive impairment，AΒ1-42 production and Tau hyperphosphorylation in APP/PS1 transgenic mice[J]．Metab Brain Dis，2016，31(3)：693-703．doi：10．1007/s11011-016-9803-4．

[43] ZHAO L，CHEN T，WANG C，et al．Atorvastatin in improvement of cognitive impairments caused by amyloid Β in mice：involvement of inflammatory reaction[J]．BMC Neurol，2016，16：18．doi：10．1186/s12883-016-0533-3．

[44] ZHAO L，ZHAO Q，ZHOU Y，et al．Atorvastatin May Correct Dyslipidemia in Adult Patients at Risk for Alzheimer's Disease Through an Anti-Inflammatory Pathway[J]．CNS Neurol Disord Drug Targets，2016，15(1)：80-85．

[45] MARTINS W C，DOS SANTOS V V，DOS SANTOS A A，et al．Atorvastatin Prevents Cognitive Deficits Induced by Intracerebroventricular Amyloid-Β1-40 Administration in Mice：Involvement of Glutamatergic and Antioxidant Systems[J]．Neurotox Res，2015，28(1)：32-42．doi：10．1007/s12640-015-9527-y．

[46] KHALIL M S，KHAMIS N，AL-DREES A，et al．Does coenzyme-Q have a protective effect against atorva-statin induced myopathy? A histopathological and immunohistochemical study in albino rats[J]．Histol Histopathol，2015，30(3)：383-390．doi：10．14670/HH-30．383．

[47] DAVIS P R，HEAD E．Prevention approaches in a preclinical canine model of Alzheimer's disease：benefits and challenges[J]．Front Pharmacol，2014，5：47．doi：10．3389/fphar．2014．00047．

[48] UECKERT S，PLAN E L，ITO K，et al．Improved utilization of ADAS-cog assessment data through item response theory based pharmacometric modeling[J]．Pharm Res，2014，31(8)：2 152-2 165．doi：10．1007/s11095-014-1315-5．

[49] BARONE E，DI DOMENICO F，BUTTERFIELD D A．Statins more than cholesterol lowering agents in Alzheimer disease：their pleiotropic functions as potential therapeutic targets[J]．Biochem Pharmacol，2014，88(4)：605-616．doi：10．1016/j．bcp．2013．10．030．

[50] DI DOMENICO F，PERLUIGI M，BARONE E．Biliverdin Reductase-A correlates with inducible nitric oxide synthasein in atorvastatin treated aged canine brain[J]．Neural Regen Res，2013，8(21)：1 925-1 937．doi：10．3969/j．issn．1673-5374．2013．21．001．

[51] POSADA-DUQUE R A，VELASQUEZ-CARVAJAL D，ECKERT G P，et al．Atorvastatin requires geranylgeranyl transferase-I and Rac1 activation to exert neuronal protection and induce plasticity[J]．Neurochem Int，2013，62(4)：433-445．doi：10．1016/j．neuint．2013．01．026．

[52] ZHANG Y Y，FAN Y C，WANG M，et al．Atorvastatin attenuates the production of IL-1Β，IL-6，and TNF-α in the hippocampus of an amyloid Β1-42-induced rat model of Alzheimer's disease[J]．Clin Interv Aging，2013，8：103-110．doi：10．2147/CIA．S40405．

[53] KURATA T，MIYAZAKI K，MORIMOTO N，et al．Atorvastatin and pitavastatin reduce oxidative stress and improve IR/LDL-R signals in Alzheimer's disease[J]．Neurol Res，2013，35(2)：193-205．doi：10．1179/1743132812Y．0000000127．

[54] WATANABE T，YASUTAKA Y，NISHIOKU T，et al．Atorvastatin stimulates neuroblastoma cells to induce neurite outgrowth by increasing cellular prion protein expression[J]．Neurosci Lett，2012，531(2)：114-119．doi：10．1016/j．neulet．2012．10．032．

[55] KURATA T，KAWAI H，MIYAZAKI K，et al．Statins have therapeutic potential for the treatment of Alzheimer's disease，likely via protection of the neurovascular unit in the AD brain[J]．J Neurol Sci，2012，322(1/2)：59-63．doi：10．1016/j．jns．2012．06．011．

[56] KURATA T，MIYAZAKI K，KOZUKI M，et al．Atorvastatin and pitavastatin reduce senile plaques and inflammatory responses in a mouse model of Alzheimer's disease[J]．Neurol Res，2012，34(6)：601-610．doi：10．1179/1743132812Y．0000000054．

[57] SUN Y，WANG G，PAN Z，et al．Systematic review of atorvastatin for the treatment of Alzheimer's disease[J]．Neural Regen Res，2012，7(17)：1 344-1 351．doi：10．3969/j．issn．1673-5374．2012．17．010．

[58] SABBAGH M N，SPARKS D L．Statins to treat Alzheimer's disease：an incomplete story[J]．Expert Rev Neurother，2012，12(1)：27-30．doi：10．1586/ern．11．171．

[59] CARLSSON C M，XU G，WEN Z，et al．Effects of atorvastatin on cerebral blood flow in middle-aged adults at risk for Alzheimer's disease：a pilot study[J]．Curr Alzheimer Res，2012，9(8)：990-997．

[60] BARONE E，MANCUSO C，DI DOMENICO F，et al．Biliverdin reductase-A：a novel drug target for atorvastatin in a dog pre-clinical model of Alzheimer disease[J]．J Neurochem，2012，120(1)：135-146．doi：10．1111/j．1471-4159．2011．07538．x．