OXLDL、TGF—β2、APN、瘦素及ApoC Ⅲ与妊娠合并糖尿病的相关性研究

成丽岚 成叶利 马爱江 魏兆轩

[摘要] 目的 分析妊娠中期血清氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）、转化生长因子（TGF）-β2、载脂蛋白CⅢ（ApoC Ⅲ）、瘦素及脂联素（APN）水平与妊娠期糖尿病（GDM）发病的相关性。 方法 将2016年9月～2017年6月河北省直属机关第二门诊部200例产检的孕妇作为研究对象，于孕16～18周产检时对其血清进行采集，并通过ELISA法检测其血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平；于孕24～28周时采取常规OGTT筛查，其中筛查结果正常的孕妇为对照组，诊断为GDM的孕妇为观察组，各100例。比较两组孕妇OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平，比较两组妊娠结局与新生儿结局。根据血糖控制情况将观察组孕妇分为血糖控制欠佳组（55例）和血糖控制良好组（44例）。比较两组外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN水平。對观察组孕妇外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN与空腹血糖分别进行相关性分析。 结果 观察组外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素水平均明显高于对照组，APN水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。观察组终止妊娠、胎膜早破、羊水过多、产后出血、妊娠高血压疾病、早产儿、巨大儿、新生儿窒息、新生儿肺炎发生率均明显高于对照组，新生儿Apgar评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。血糖控制欠佳组患者外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素水平均明显高于血糖控制良好组，APN水平明显低于血糖控制良好组，差异有统计学意义（P < 0.01）。观察组外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素均与空腹血糖水平呈显著正相关（r=0.6315、0.7412、0.6155、0.5411，均P < 0.05），外周血中APN与空腹血糖水平呈显著负相关（r=-0.6613，P < 0.05）。 结论 GDM患者外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的表达水平变化与疾病的发生、发展密切相关。

[关键词] 妊娠糖尿病；氧化型低密度脂蛋白；转化生长因子；瘦素；载脂蛋白；脂联素

[中图分类号] R730.43 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）04（c）-0073-05

The correlation of OXLDL， TGF-β2， APN， leptin and ApoC Ⅲ and gestational diabetes mellitus

CHENG Lilan1 CHENG Yeli2 MA Aijiang1 WEI Zhaoxuan1

1.Department of Outpatient Internal Medicine， Hebei Province Directly under the Authority， Hebei Province， Shijiazhuang 050051， China； 2.Department of Obstetrics and Gynecology， Beijing Pinggu District Hospital， Beijing 101200， China

[Abstract] Objective To explore the relationship of OXLDL， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲ and gestational diabetes mellitus （GDM）. Methods From September 2016 to June 2017， 200 pregnant women in Department of Outpatient Internal Medicine， Hebei Province Directly under the Authority were selected as the research object， serum was collected during the 16-18 weeks of pregnancy， the serum levels of OXLDL， TGF-β2， ApoC Ⅲ， leptin and APN were detected by ELISA method. Routine OGTT screening was taken during the 24-28 weeks of pregnancy， the normal women as the control group and diagnosed with GDM as the observation group， with 100 cases in each group. Levels of OXLDL， TGF-β2， ApoC Ⅲ， leptin and APN in the two groups were compared， the pregnancy and neonatal outcome in the two groups were compared. Refer to the control of blood glucose， the observation group was divided into poor glucose control group （55 cases） and standard glucose control group （44 cases）. Levels of OXLDL， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲwere compared bettwen the two groups. Correlation analysis of fasting glucose and OXLD， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲ were conducted in observation group. Results Levels of the OXLDL， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲ were significantly higher in observation group than those of the control group， level of APN was significantly lower in the observation group than the control group， the differences were statistically significant （P < 0.01）. The outcome of mother and fetus were better in control group than the observation group， and the Apgar scores was significantly lower in the observation group than the control group， the difference was statistically significant （P < 0.01）. Levels of the OXLDL， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲ were significantly higher in poor glucose control group than standard glucose control group， level of APN was significantly lower in poor glucose control group than the standard glucose control group， the difference was statistically significant （P < 0.01）. In the observation group， levels of OXLD， TGF-β2， leptin， ApoC Ⅲ were positive related to the fasting blood glucose （r=0.6315， 0.7412， 0.6155， 0.5411， all P < 0.05）， and APN was negatively related to the fasting blood glucose （r=-0.6613， P < 0.05）. Conclusion The changes of OXLDL， TGF-β2， APN， leptin， ApoC Ⅲ level in patients with gestational diabetes mellitus are closely related to the occurrence and development of disease.

[Key words] Gestational diabetes mellitus； OXLDL； TGF； Leptin， APO； APN

妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）为糖代谢异常的疾病，是妊娠期首次发生或发现，其患病率较高，既往研究报道其发病率为12.5%～20.0%[1-2]。近几年来，随着高龄产妇数量的逐渐增多，更应尽早预测与防控GDM对母婴双方的影响。既往报道指出[3]，胰岛素分泌受限与胰岛素抵抗是GDM发病的重要基础。本研究将平谷区医院200例门诊产检的孕妇作为研究对象，进行前瞻性研究，对其进行常规糖耐量试验（OGTT）筛查，分析妊娠中期血清氧化型低密度脂蛋白（OXLDL）、转化生长因子（TGF）-β2、载脂蛋白CⅢ（apolipoprotein C Ⅲ，ApoC Ⅲ）、瘦素（leptin）及脂联素（adiponectin，APN）水平与GDM发病的相关性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究采用前瞻性研究方法，随机选择2016年9月～2017年6月河北省直属机关第二门诊部接诊的200例孕妇作为研究对象。根据是否患有妊娠期糖尿病分为：观察组（妊娠糖尿病患者，GDM诊断标准为[4]：空腹血糖为5.1 mmol/L及以上，口服葡萄糖后1 h血糖为10.0 mmol/L及以上，2 h血糖为8.5 mmol/L及以上，符合其中一点均可诊断为GDM）和对照组（健康孕妇，排除心脑血管疾病、肝肾功能不全、高血压、高血脂症及造血系统疾病等病史），每组100例。观察组年龄明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）；两组孕妇孕龄、孕前体重指数（BMI）、孕次比较差异无统计学意义（P > 0.05），具有可比性，见表1。本研究经北京市平谷区医院医学伦理委员会批准，且所有孕妇均知情同意并自愿参与签署知情同意书。

1.2 方法

于孕16～18周产检时对其血清进行采集，并通过ELISA法检测其血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平，试剂盒购自北京百奥森泰生物技术有限公司；于孕24～28周时采取常规口服75 g OGTT筛查，通过全自动生化分析仪（日本Hitachi公司，型号为7600）并根据葡萄糖氧化酶法对其静脉血糖进行检测。比较观察组、对照组孕妇外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平，以及妊娠结局与新生儿结局。

观察组孕妇在确诊为GDM后进行控制饮食，合理运动及药物治疗，1个月后评价血糖控制情况。根据血糖控制情况分为：血糖控制欠佳组（55例）和血糖控制良好组（44例，空腹血糖3.3～5.3 mmol/L，餐后2 h血糖4.4～6.7 mmol/L）。比较两组外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN水平。对观察组孕妇外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN与空腹血糖分别进行相关性分析。

1.3 统计学方法

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料用率表示，组间比较采用χ2检验，变量的相关分析用Pearson 直线相关分析法，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN水平比较

观察组外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素水平均明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。观察组外周血中APN水平明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表2。

2.2 观察组不同血糖控制效果患者外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN水平比较

血糖控制欠佳组患者空腹血糖、餐后2 h血糖均明显高于血糖控制良好组，差异有统计学意义（P < 0.01）。血糖控制欠佳组患者外周血OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素水平均明显高于血糖控制良好组，差异有统计学意义（P < 0.01）；血糖控制欠佳组外周血APN水平明显低于血糖控制良好组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表3。

2.3 外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN与空腹血糖的相关性

对观察组患者空腹血糖水平与外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN分别进行相关性分析，结果显示，外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素均与空腹血糖水平呈显著正相关（P < 0.05），外周血中APN与空腹血糖水平呈显著负相关（P < 0.05）。见表4。

2.4 两组妊娠结局及新生儿结局比较

两组妊娠结局比较结果显示，观察组终止妊娠、胎膜早破、羊水过多、产后出血、妊娠高血压疾病发生率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。两组新生儿结局比较结果显示，观察组早产儿、巨大儿、新生儿窒息、新生儿肺炎发生率均明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05或P < 0.01）。观察组新生儿Apgar评分明显低于对照组，差异有统计学意义（P < 0.01）。见表5。

3 讨论

3.1 GDM的主要筛查方法及危险因素

GDM作为产科常见性的病理妊娠[5]，其對母婴双方的身体健康产生极大的影响，尽早诊断与治疗GDM以改善临床结局显得尤为重要。本研究发现，患有GDM的孕妇终止妊娠、胎膜早破、羊水过多、产后出血、妊娠高血压疾病发生率均明显高于对照组，早产儿、巨大儿、新生儿窒息、新生儿肺炎发生率及新生儿Apgar评分均明显高于对照组，这与其他学者的研究[6]相一致。

GDM在孕早期时往往无明显症状，并且临床筛查可能提示空腹血糖水平正常的情况，使得临床中的漏诊率较高[7]。孕24～28周采取糖筛查试验与OGTT筛查是临床中筛查与诊断GDM患者的主要方法，但可能因少数患者不耐受高糖或依从性较差等原因使得试验失败[8]。既往研究报道[9]，年龄超过30岁、自然流产史、孕前BMI超过24 kg/m2及糖尿病家族史等均是GDM发生的危险因素。本研究发现，观察组年龄[（31.25±3.04）岁]较对照组[（28.34±3.18）岁]高，而两组采集日孕龄、孕前BMI及孕次的比较，均无明显差异。结果提示，年龄可作为筛查GDM的高危因素，随着我国生育政策的改革，高龄产妇的数量在近几年来呈现明显升高的趋势，对高龄孕妇GDM的筛查、诊断与防治逐渐成为产科工作的重要环节。

3.2 血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的主要作用

既往研究利用对2型糖尿病（T2DM）相关糖代谢与炎性因子的检测以早期预测GDM，并且指出GDM在生物化学方面与T2DM存在诸多相似之处，因胰岛素抵抗是引起发病的重要基础，由脂肪细胞分泌的因子如瘦素与APN等在T2DM患者胰岛素抵抗中发挥着重要的作用[10-12]。研究指出[13-14]，ApoC Ⅲ作为致糖尿病因子之一，早期干预ApoC Ⅲ对减缓糖尿病病情进展具有重要的作用。而瘦素作为重要的细胞因子之一，是由肥胖基因进行编码，对参与摄食、调节体质量与促进能量代谢等方面发挥着重要的作用[15-17]。并且，另有研究指出[18-19]，APN作为特异性的血浆激素蛋白之一，是经脂肪细胞分泌，其在抗损伤后内膜增生、抗炎性反应、抗动脉粥样硬化与提高胰岛素敏感性等方面發挥着显著的作用。

在正常的妊娠过程中，母体细胞因子水平处于相对平衡状态，TGF-β是具有自身免疫调节作用的细胞因子，与胰岛素抵抗密切相关。TGF-β2属于TGF-β家族成员，为促炎性细胞因子，有研究发现，GDM患者由于体内氧化应激反应增加，抗氧化物表达水平下调，导致其对TGF-β2及其受体的抑制作用减弱，孕妇外周血TGF-β2水平高于正常水平[20]。提示TGF-β2及其受体均在妊娠糖尿病的发生、发展中发挥重要作用。

3.3 血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN与GDM发病的关系分析

本研究统计结果显示，观察组血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素的水平均高于对照组，APN的水平低于对照组。结果提示，于妊娠中期检测孕妇血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平对预测GDM具有一定的评估价值。

并且，本研究发现，对于血糖控制不理想的GDM孕妇，其外周血中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素的水平均高于血糖控制良好的孕妇，APN水平低于血糖控制良好的孕妇。相关性分析结果也显示，空腹血糖水平与OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素均呈显著正相关，与APN水平呈显著负相关。可见，临床中为提高筛查与诊断GDM的准确性，可考虑将血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的水平纳入检测指标中。

综上所述，GDM患者中OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、瘦素及APN的表达水平变化与疾病的发生、发展密切相关，于妊娠中期检测孕妇血清OXLDL、TGF-β2、ApoC Ⅲ、leptin及APN的水平对预测GDM具有一定的评估价值。对上述指标的早期干预，可能有助于疾病进展的延缓，并改善母婴结局。

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（收稿日期：2018-01-06 本文编辑：任 念）