尼可地尔对冠状动脉慢血流患者心室复极化的影响

杨 珂* 廉哲勋 刘小儒 李梦婉 谭 凯

（1 青岛大学，山东 青岛 266071；2 青岛大学附属医院心内科， 山东 青岛 266003）

冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phenomenon，CSF）最初由Tambe等[1]提出，是指除外冠状动脉大血管疾病、心肌病、瓣膜病、先天性心脏病（先心病）、结缔组织疾病等相关因素，在冠状动脉造影下，没有明显病变的冠状动脉血管，对比剂充盈血管远端缓慢的现象。CSF的发病机制尚不完全清楚，可能是多种混杂因素引起的系统性血管紊乱的一部分。研究认为冠状动脉解剖因素及微血管病变、细胞内皮功能紊乱、亚临床的动脉粥样硬化、慢性炎症、神经体液功能紊乱、血小板功能及其他血液成分异常、遗传变异等因素与慢血流有关[2-3]。慢血流可导致房性或室性心律失常，有研究证明T波峰末间期（Tp-e）、QT间期、校正后的QT间期（QTc）、T波峰末间期与QT间期比值（Tp-e/QT）、T波峰末间期与校正后的QT比值（Tp-e/QTc）作为心室复极化指标在慢血流患者显著延长，这可能与心肌微循环水平缺血和（或）心脏自律性改变有关[4]。

尼可地尔作为新型抗心肌缺血药物，既具有硝酸酯类作用又具有ATP敏感性钾离子通道开放剂作用，明显改善心肌缺血、缩短动作电位，还可改善患者心脏交感神经活动。因此尼可地尔除具有改善心肌缺血外，还可能具有预防慢血流患者心律失常的作用。本研究目的是观察CSF对心室复极化指标的影响，以及探讨CSF患者服用尼可地尔3个月后心室复极化指标的变化。

1 对象与方法

1.1 研究对象：选取青岛大学附属医院2016年7月至2017年6月因心绞痛症状行冠状动脉造影发现CSF现象的患者为共52例，随机分为常规治疗组（n=27）和尼可地尔组（n=25），并选取年龄、性别、心血管危险因素等匹配而冠状动脉血流正常的45例患者为对照组。所有患者符合下列标准：①既往无心肌梗死病史；②既往无冠状动脉介入手术史；③排除心肌病、瓣膜病、高血压心脏病、先天性心脏病、心力衰竭、恶性肿瘤等；④左室射血分数＞55%；⑤冠状动脉造影无冠状动脉狭窄（直径狭窄率＜30%）或扩张、冠状动脉痉挛；⑥入院检查心肌肌钙蛋白T（cTnT）＜0.01 μg/L。

1.2 CSF评价：采用美国GE公司Innova3100数字化平板DSA系统检查设备，选择性冠状动脉造影采用Judkins法，入路为桡动脉或股动脉途径，将检查证实冠状动脉无狭窄，至少有1支冠状动脉对比剂到达血管末端的时间大于3个心动周期的患者定义为CSF[5]。

1.3 心电图评价：两组分别于入院时取平卧位，平静呼吸，行12导联心电图（10 mm/MV幅度和25 mm/s的速度）检查。所有心电图最终以电子版形式归档储存，将心电图下载后经Photoshop软件扩大4倍后进一步测量各指标值。R-R间隔测量并计算心率，Tp-e是T波最高峰至T波终点的时间间隔，QT间期是指 QRS波群起点至T波终点的时间间隔，校正QT间期（QTc）通过Bazett[6]公式计算：QTc=QT/√R-R。

1.4 药物干预：慢血流患者给予阿司匹林、他汀、β受体阻滞剂或钙离子拮抗剂等药物，在常规治疗基础上，尼可地尔组给予尼可地尔5 mg，每日3次口服治疗3个月，治疗后再行12导联心电图检查。

1.5 数据分析：采用SPSS19.0统计软件对数据进行统计学分析。计数资料组间比较采用卡方检验；各组计量资料均用均数土标准值表示，实验组与对照组心电图及血浆指标比较采取两独立样本的t检验，尼可地尔治疗前后指标比较差值符合正态分布的采用配对资料的t检验，差值不符合正态分布的采取配对资料的秩和检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 慢血流组与正常组相比

2.2.1 两组一般资料比较：性别分布、年龄、体质量指数和心血管危险因素等方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。

2.2.2 两组心电图指标的比较：CSF组患者的心室复极化指标（Tp-e、QT、QTc、Tp-e/QT、Tp-e/QTc）较正常组明显增加，指标差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组一般资料及心电图指标比较（±s）

表1 两组一般资料及心电图指标比较（±s）

CSF组(n=52) 正常组(n=45) P值年龄(岁) 55.2±9.2 56.5±7.9 0.482性别(男/女) 30/22 25/20 0.832 BMI(kg/m2) 26.0±3.8 25.6±3.1 0.574吸烟(%) 20(38.5) 16(35.6) 0.768高血压(%) 30(57.7) 24(53.3) 0.666收缩压(mm Hg) 127±15 129±17 0.601舒张压(mm Hg) 78±11 75±9 0.133糖尿病(%) 7(13.5) 8(17.8) 0.431空腹血糖(mmol/L) 5.3±0.8 5.5±1.3 0.195血脂异常(%) 19(36.5) 17(37.8) 0.900总胆固醇(mmol/L) 4.7±1.0 4.5±1.0 0.394三酰甘油(mmol/L) 1.4±0.9 1.5±1.7 0.749低密度脂蛋白(mmol/L) 2.4±1.0 2.4±0.8 0.789肌酐(μmol/L) 63.4±13.4 65.2±16.9 0.555血红蛋白(g/L) 141.8±14.5 138.2±17.4 0.270射血分数(%) 59.9±5.4 61.1±1.5 0.157心率(次/分) 63.5±9.0 64.5±7.5 0.542 Tp-e(ms) 115.5±15.6 99.0±18.2 0.000 QT(ms) 428.2±31.8 409.7±24.7 0.002 QTc(ms) 438.3±29.6 423.6±27.3 0.013 Tp-e/QT 0.271±0.039 0.241±0.042 0.000 Tp-e/QTc 0.265±0.038 0.234±0.042 0.000

2.2 慢血流组（尼可地尔组+常规治疗组）治疗前后相比

2.2.1 两组一般资料比较：性别分布、年龄、体质量指数和心血管危险因素等方面差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。

2.2.2 治疗前后心电图指标的比较：治疗前，心室复极化指标在尼可地尔组与常规治疗组的差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。经治疗后，尼可地尔组心室复极化指标（Tp-e、QT、QTc、Tp-e/QT、Tp-e/QTc）较前明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05），且指标趋于正常，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3、4；常规治疗组心室复极化指标较前无明显变化，差异无统计学意义（P＞0.05），见表3；尼可地尔组与常规治疗组相比心室复极化指标差异有统计学意义（P＜0.05）。

表2 尼可地尔组与常规治疗组一般资料及心电图指标比较（±s）

表2 尼可地尔组与常规治疗组一般资料及心电图指标比较（±s）

尼可地尔组(n=25)常规治疗组(n=27) P值年龄(岁) 56.3±10.3 54.2±8.0 0.415性别(男/女) 14/11 16/11 0.812 BMI(kg/m2) 25.9±4.2 26.2±3.5 0.803吸烟(%) 7(28) 13(48.1) 0.136高血压(%) 14(56) 16(59.3) 0.812收缩压(mm Hg) 129±16 126±14 0.363舒张压(mm Hg) 78±11 79±11 0.853糖尿病(%) 3(12) 4(14.8) 1.000空腹血糖(mmol/L) 5.1±0.9 5.4±0.6 0.280血脂异常(%) 8(32) 11(40.7) 0.513总胆固醇(mmol/L) 4.5±1.1 4.9±0.9 0.160三酰甘油(mmol/L) 1.5±1.1 1.4±0.5 0.544低密度脂蛋白(mmol/L) 2.2±1.1 2.6±0.9 0.145肌酐(μmol/L) 61.7±12.1 65.0±14.6 0.375血红蛋白(g/L) 141.7±15.3 141.8±14.0 0.981射血分数(%) 59.1±7.6 60.7±1.5 0.294心率(次/分) 62.5±7.9 62.6±8.9 0.463 Tp-e(ms) 119.4±19.4 111.8±9.9 0.087 QT(ms) 431.8±33.1 424.9±30.8 0.440 QTc(ms) 438.9±29.6 437.7±30.2 0.886 Tp-e/QT 0.279±0.050 0.264±0.025 0.192 Tp-e/QTc 0.274±0.048 0.256±0.022 0.110 β受体阻滞剂(%) 12(48) 11(40.7) 0.598钙离子拮抗剂(%) 15(60) 19(70.3) 0.432

表3 慢血流治疗前后心电图指标比较（±s）

表3 慢血流治疗前后心电图指标比较（±s）

注：a尼可地尔组治疗前后相比，P＜0.05。b常规治疗组治疗前后相比，P＜0.05。c治疗后尼可地尔组与常规治疗组相比，P＜0.05

尼可地尔组(n=25) 常规治疗组(n=27)治疗前 治疗后 治疗前 治疗后Tp-e(ms) 119.4±19.4a 96.4±20.1ac 111.8±9.9 111.6±9.5c QT(ms) 431.8±33.1a 398.4±35.0ac 424.9±30.8b 421.5±30.9bc QTc(ms) 438.9±29.6a 410.6±32.3ac 437.7±30.2 434.3±31.4c Tp-e/QT 0.279±0.050a 0.243±0.053ac 0.264±0.025 0.266±0.024c Tp-e/QTc 0.274±0.048a 0.235±0.051ac 0.256±0.022 0.258±0.022c心率 62.5±7.9 64.2±6.8 62.6±8.9 63.7±6.6

表4 尼可地尔组治疗后与正常组心电图指标比较（±s）

表4 尼可地尔组治疗后与正常组心电图指标比较（±s）

正常组(n=45) 尼可地尔组治疗后(n=25) P值Tp-e(ms) 99.0±18.2 96.4±20.1 0.571 QT(ms) 409.7±24.7 398.4±35.0 0.118 QTc(ms) 423.6±27.3 410.6±32.3 0.077 Tp-e/QT 0.241±0.042 0.243±0.053 0.872 Tp-e/QTc 0.234±0.042 0.235±0.051 0.571心率 64.5±7.5 64.2±6.8 0.928

3 讨 论

在这项研究中，我们得出慢血流患者的心室复极化指标延长，经过尼可地尔的治疗后指标趋于正常化。

慢血流是以正常冠状动脉且末梢冠状动脉血流灌注延迟为特征。慢血流可能导致急性冠状动脉综合征，严重的房性和室性心律失常，心源性猝死，心肌收缩和舒张功能不全[7-8]。慢血流的发生主要与微血管病变、细胞内皮功能紊乱、慢性炎症等病理生理机制有关[2-3]。

Tp-e间期的定义T波的波峰和结束之间的区域，表示不同心肌细胞层复极动作电位的差异，代表整体心脏最早复极完成到最晚复极完成的时间间期。作为反映心室肌跨壁复极离散度的指标，该指数可以帮助估计恶性室性心律失常和心源性猝死可能性[9]。QT间期是指 QRS波群起点至T波终点的时间间隔，即心室除极开始至心室复极结束的时间间期。QT间期与ST段、T波异常是反应心室复极化异常的心电学指标[10]。QTc即通过心率校正过QT更好的反应了心室复极异常指标，Tp-e/QT及Tp-e/QTc是测定心室复极离散度的最新指标，是一种更精确的测量方法[11-12]。在研究[4,10-12]中发现慢血流可以导致心室复极化指标增加，这些现象可能与慢血流的微循环功能紊乱使冠状动脉血流受损，引起冠状动脉功能不全导致心室复极化不均一性增加有关。心室复极化指标增加除与微循环缺血有关，还与自主神经调节有关。慢血流患者常存在自主神经调节功能异常，患者体内儿茶酚胺水平较正常人增高，迷走神经张力减低，交感神经相对占优势，导致患者静息时心肌耗氧量及冠状动脉血流量增加，易导致冠状动脉血流储备减少。这可能是慢血流患者心室复极化指标升高另一原因[3,13-14]。

尼可地尔是一种兼具类硝酸酯作用的ATP敏感性钾离子通道开放剂，可以有效的改善患者心绞痛症状及心功能[8]。其舒张平滑肌、扩张冠状动脉的机制主要包括两方面：一方面尼可地尔结构上属于硝酸酯类的烟酰胺衍生物，能够激活血管平滑肌的鸟苷酸环化酶，提高胞内硝酸酯的水平，能在扩张静脉的同时扩张冠状动脉，降低心脏负荷；另一方面尼可地尔具有激活ATP敏感性钾离子通道的作用，促进平滑肌细胞膜钾离子外流，使钙离子通道失活，减少钙离子内流，促进冠状动脉微血管的舒张，从而增加冠状动脉血[15-16]。同时尼可地尔还通过解除冠状动脉痉挛和改善冠状动脉血管内皮功能，减轻心肌缺血症状[17]。有研究显示，尼可地尔还作用于心脏的交感神经系统，通过有益调节交感神经活性，改善急性心肌梗死和心力衰竭患者的心功能[18,19]。此外，有报道提出尼可地尔能够缩短动作电位时程[20]，能够减少室性早搏发生率和非持续性室性心动过速发生率，说明尼可地尔能够预防恶性心律失常发生[21]。本研究慢血流患者经尼可地尔治疗后其心室复极化指标较前明显缩短，其机制可能与尼可地尔缩短动作电位、改善慢血流患者的微循环缺血及心脏交感神经活性有关。

综上所述，慢血流与心室复极化指标（Tp-e、QT、QTc、Tp-e/QT、Tp-e/QTc）延长有关，尼可地尔可以改善心室复极化指标，对预防慢血流患者心律失常可能发挥一定作用。本研究的局限性在于纳入病例数少，在观察尼可地尔对慢血流组治疗作用的研究中未采用最优的随机分组、平行对照的方法，而是单纯采用前后对照的方法，可能会对试验的结果产生一定影响。本研究结论还需通过大样本试验进一步证实。

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