阿帕替尼联合免疫调节剂治疗晚期胃癌的效果观察

田春艳 尹进波 许丰铭 余铭 彭仁 白婷婷 陈彬彬 郑元回

胃癌是全球范围内最常见的恶性肿瘤之一。绝大多数患者确诊时已为晚期，失去根治性手术治疗的机会，只能以放疗、化疗、靶向治疗等方法延长患者生命。阿帕替尼是一种口服的小分子血管内皮细胞生长因子受体2（VEGFR-2）的酪氨酸激酶抑制剂，可阻断血管内皮细胞生长因子（VEGF）与其受体结合后的信号转导通路，抑制肿瘤组织新血管生成，其对晚期胃癌的疗效确切[1-2]。注射用胸腺法新（商品名：日达仙）作为免疫调节剂可以增强NK细胞活性，提高其杀伤肿瘤细胞的能力；提高主要组织相容性复合体1（MHC-1）类分子的表达，增加肿瘤特异性抗原表达，从而减少肿瘤逃逸；同时，作用于免疫细胞的Toll样受体，激活信号通路。免疫调节剂与抗血管生成药物联合应用能否提高对肿瘤细胞的杀伤作用，目前报道少见。基于此，本研究旨在观察阿帕替尼联合免疫调节剂日达仙治疗晚期胃癌效果，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选取2015年10月13日至2017年10月30日我院肿瘤科收治的病理学诊断明确的二线化疗失败的晚期胃癌患者44例。其中22例（联合组）患者使用阿帕替尼联合日达仙治疗，另22例（单药组）患者使用阿帕替尼治疗。联合组患者男12例，女10例；年龄42～68岁，平均53.8岁；中分化腺癌9例，低分化腺癌6例，黏液腺癌2例，管状腺癌2例，乳头状癌1例，印戒细胞癌2例。单药组患者男13例，女9例；年龄44～68岁，平均53.3岁；中分化腺癌10例，低分化腺癌7例，黏液腺癌1例，管状腺癌0例，乳头状癌2例，印戒细胞癌2例。两组患者性别、年龄、肿瘤病理分型比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

1.2 方法 单药组患者于早餐后1h口服甲磺酸阿帕替尼（江苏恒瑞医药股份有限公司，250mg/片，H20140103），500mg/d，连用 28d 为 1 个疗程；联合组患者使用阿帕替尼治疗（剂量、方法同单药组）的同时联合使用日达仙（Patheon Italia S.p.A，1.6mg/支，H20120531）皮下注射，1.6mg/次，2 次/周，同样连用28 d为1个疗程。两组患者应用上述治疗时无论B超或CT/MRI检查，均提示有浅表或腹腔淋巴结转移。

1.3 观察指标 两组患者均在每个治疗周期结束后评估疗效并观察不良反应。

1.3.1 疗效评估 第1个疗程结束后行CT检查，并依据WHO实体瘤疗效评价标准[3]，分为完全缓解（CR）：影像学显示的病灶完全消失，至少维持4周；部分缓解(PR)：肿瘤大小缩小50%，并至少维持4周；稳定（SD）：肿瘤大小维持不变；疾病进展（PD）：出现新病灶或肿瘤增大约超过25%。CR、PR、SD视为治疗有效。

1.3.2 不良反应观察[4-5]第1个疗程结束后，观察患者用药后乏力、骨髓抑制、胃肠道反应、手足综合征、蛋白尿、高血压、胃肠出血、肝肾功能异常等药物不良反应的发生情况。

1.4 统计学处理 应用SPSS19.0统计软件；计量资料以表示，组间比较采用两独立样本t检验；计数资料以频数和构成比表示，两组比较采用χ2检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者疗效比较 联合组患者PR 9例、SD 7例、PD 6例，治疗有效16例，有效率为72.7%；单药组患者PR 5例、SD 9例、PD 8例，治疗有效14例，有效率为63.7%。联合组患者治疗有效率高于单药组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.2 两组患者不良反应发生情况比较 见表1。

由表1可见，联合组患者手足综合征、乏力、胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应发生率均低于单药组（均P＜0.05），蛋白尿、高血压、胃肠出血、肝肾功能异常等不良反应发生率与单药组比较差异均无统计学意义（均P＞0.05）。

表1 两组患者不良反应发生情况比较[例（%）]

3 讨论

阿帕替尼是一种口服的小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，高度选择性竞争细胞内VEGFR-2的ATP结合位点，阻断下游信号转导，抑制肿瘤组织新血管生成。有研究表明，阿帕替尼治疗二线化疗失败的晚期胃癌患者可延长中位总生存期和中位无进展生存期[6]。2015年美国国家综合癌症网络指南将阿帕替尼列入晚期胃癌三线治疗用药[7]。但晚期胃癌患者一般体质较差，腹胀、恶心和呕吐等胃肠道症状较突出，该药也有不同程度的胃肠道、乏力等不良反应，单药应用时部分患者会因不良反应而终止治疗，使其不能达到理想疗效。因此，如何使该药不良反应降到最低，以使患者临床最大化获益意义重大。

日达仙是人工合成的28个氨基酸的多肽，促使有丝分裂原激活后的外周血淋巴细胞的T细胞成熟作用，增加T细胞在各种抗原激活后产生各种淋巴因子及增加T细胞上的淋巴因子受体水平。其作为免疫调节剂可以增强NK细胞活性，提高细胞杀伤作用；直接促进CD8+T细胞的增殖活化，发挥细胞毒作用，诱导肿瘤细胞凋亡，改善肿瘤微环境。

本研究结果显示，联合组患者治疗有效率高于单药组。联合组患者手足综合征、乏力、胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应发生率均低于单药组，蛋白尿、高血压、胃肠出血、肝肾功能异常等不良反应发生率与单药组比

较差异均无统计学意义。晚期胃癌患者一般体质较差，而阿帕替尼也会引起不同程度的胃肠道反应、手足综合征等不良反应，导致患者不能耐受，而采用阿帕替尼联合免疫调节剂治疗可降低乏力、手足综合征、胃肠道反应、骨髓抑制等不良反应，从而进一步提高治疗有效率。本研究样本量较小，有待进一步增加样本量，深入研究抗血管生成药物与免疫调节剂联合应用治疗晚期胃癌的效果。

[1]Ding J,Chen X,Dai X,et al.Simultaneous determination of apatinib and its four major metabolites in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study[J].J Chromato,2012,895(7):108-115.

[2]Zhang H.Apatinib for molecular targeted therapy in tumor[J].Drug Des Devel Ther,2015,9(11):6075-6081.

[3]杨学宁,吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准-RECIST[J].循证医学,2004,4(2):85-90,111.

[4]皋文君,刘砚燕,袁长蓉.国际肿瘤化疗药物不良反应评价系统-通用不良反应术语标准4.0版[J].肿瘤,2012,32(2):142-144.

[5]WHO.抗癌药急性及亚急性毒性反应分度标准(WHO标准)[J].癌症,1992,11(3):254.

[6]秦叔逵,李进.阿帕替尼治疗胃癌的临床应用专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2015,20(9):841-847.

[7]秦叔逵,李进,阿帕替尼治疗胃癌的临床应用与专家共识[J].临床肿瘤学杂志,2015,2(9):841-847.