瑞芬太尼复合依托咪酯抑制老年高血压患者气管插管反应的半数有效剂量

赵娴 康仙慧 赵婷婷 应鹏

全身麻醉气管插管时容易发生心血管反应，临床上常用阿片类药物适当控制该反应，以减少不良反应。由于老年患者心血管调节能力差，丙泊酚诱导易发生心脑血管意外，而依托咪酯是一种短效的、非巴比妥类静脉麻醉药，起效快，对血流动力学影响轻微，主要用于年老体弱或合并心血管疾病患者的全麻诱导，相对于丙泊酚具有一定的优越性[1]，特别适合于老年患者和血流动力学指标不稳定者的麻醉。目前，瑞芬太尼起效快，剂量-时间相关半衰期恒定，已被广泛应用于临床麻醉，但对瑞芬太尼复合依托咪酯全麻诱导时效应室浓度的研究较少，笔者对瑞芬太尼复合依托咪酯抑制老年患者气管插管心血管反应的半数有效剂量（ED50）进行研究，旨在为老年患者（尤其合并高血压的老年患者）瑞芬太尼的应用提供参考剂量，现报道如下。

1 对象和方法

1.1 对象 选择树兰（杭州）医院2015年12月至2016年12月拟气管插管全身麻醉下行妇科择期手术的老年患者60例，其中卵巢囊肿32例，子宫肌瘤4例，子宫脱垂24例。纳入标准：年龄65～80岁，BMI在正常范围±20%，ASAⅠ～Ⅱ级。排除标准：严重呼吸系统、循环系统、神经系统疾病及肝肾功能障碍，MallampattiⅢ级及以上者。退出标准为诱导时出现困难插管、严重过敏等。根据患者术前血压情况配对分组，30例术前明确诊断为高血压的患者为观察组，30例术前非高血压的患者作为对照组。两组患者年龄、体重、身高、心率（HR）等一般情况比较均无统计学差异（均P＞0.05），但基础血压比较有统计学差异（均P＜0.05），详见表1。本研究经本院伦理委员会批准及患者签署知情同意书。

表1 两组患者一般资料的比较

1.2 麻醉与监测 观察组术中抗高血压药服用至于手术日早晨。麻醉前30min肌肉注射东莨菪碱0.3mg、咪达唑仑5mg。入手术室后应用监护仪（美国通用公司HEAITHCARE 型号：B650）监测心电图（ECG）、血压（BP）、HR及脉搏血氧饱和度（SpO2）等指标。建立上肢静脉通路，局麻下行左侧桡动脉穿刺置管测量有创血压。两组患者均采用气管插管全身麻醉（美国OHMEDA公司Aspire麻醉机）。麻醉诱导：依次静脉注射依托咪酯（江苏恩华药业股份有限公司，20mg/10ml）0.3mg/kg，意识消失后接肌松监测仪（TOF．Watch SX，荷兰Organon公司）监测左手拇内收肌肌颤搐。定标后，静脉注射罗库溴铵（浙江仙居制药股份有限公司，50mg/5ml）0.6mg/kg。当四个成串刺激（TOF）值（即第四个肌颤搐/第一个肌颤搐值）≤5%时由经验丰富的麻醉医师使用电子视频喉镜（中国天津麦迪安医用电子科技公司）经口下明视气管插管，确诊气管导管位置后接麻醉机行机械通气，参数设置：氧流量 1L/min，潮气量（Vt）8ml/kg，呼吸频率（RR）12次/min，吸呼比 1∶2，维持呼吸末二氧化碳分压（PETCO2）35～40mmHg。麻醉维持：静脉输注丙泊酚（美国费森尤斯卡比要有限公司，0.5g/50ml）4～8mg/（kg·h）复合七氟烷浓度（中国上海恒瑞医药有限公司，120ml）1.5%～2.5%,手术结束前约半小时静脉注射芬太尼（中国人福医药，0.1mg/ml）0.02mg/kg,采用脑电双频指数（BIS）监测仪（美国Aspect公司A2000型）使麻醉深度维持在BIS值45～55，观察麻醉诱导期间血流动力学情况。

静脉注射依托咪酯后用思路高靶控输注泵（TCI-Ⅲ型）静脉输注瑞芬太尼（中国人福医药，1mg/支），采用Minto药代动力学模型，瑞芬太尼初始效应室浓度（Ce）为3ng/ml[2]。采用序贯法测定瑞芬太尼气管插管反应的ED50，根据临床经验及参考文献[2-3]，第l例患者初始剂量为3ng/ml，若发生气管插管心血管反应，则下一例患者采用高一级浓度；反之，采用低一级浓度，浓度梯度为设定为0.2ng/ml，以出现阳性反应的前一例患者纳入试验。气管插管反应阳性的定义为：插管后3min内收缩压（SBP）升高≥20%基础值。

1.3 观测指标 观察并记录患者基础值（入手术室后平稳 5min 两次测量的均值）（T0）、插管前（T1）、插管后3min（T2）、手术结束（T3）时的 SBP、舒张压（DBP）及HR。

瑞芬太尼ED50数值计算：按ED50序贯法计算公式[4]算出瑞芬太尼抑制气管插管诱发心血管反应的ED50、标准误和其95%CI的对数值。

lgED50=（Σnx）/（Σn）

SlgED50=d{Σ[p（1-p）/（n-1）]}1/2

ED50的 95%CI对数值 ［lgED50-1.96SlgED50，lgED50+1.96SlgED50］

其中x为瑞芬太尼效应室浓度的对数值，d为相邻剂量对数值的差值，n为该浓度下的老年患者例数，P为抑制心血管反应的有效率。

1.4 统计学处理 应用SPSS17.0统计软件。计量资料以表示，两组间比较采用t检验。采用序贯法公式计算瑞芬太尼抑制气管插管时心血管反应的ED50及其95%CI。P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果

2.1 高血压患者瑞芬太尼ED50、95%CI计算 高血压组瑞芬太尼 ED50=3.56，95%CI：3.37～3.74。见表 2。

表2 高血压组瑞芬太尼ED50及其95%CI的计算

2.2 非高血压患者瑞芬太尼ED50、95%CI计算 瑞芬太尼 ED50=3.02，其 95%CI：2.87～3.17，见表 3。

表3 高血压组瑞芬太尼ED50、95%CI计算

2.3 两组间瑞芬太尼使用剂量比较 高血压组患者瑞芬太尼使用剂量为（3.41±0.29）ng/ml，非高血压组为（3.21±0.28）ng/ml，高血压组高于非高血压组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

序贯法又称上下法，是一种简便、快速、粗略测定ED50的经典方法，其测定的EC50结果可信，和传统的Bliss法相比无统计学差异，ED50位于药物剂量－效应反应曲线的中点，能敏感的反应药物效能变化，并可减少研究对象，具有简便易行等优点。此法由Dixon首创，特点是将受试动物逐只地序贯进行实验，根据前一只的反应，决定后一只的采用剂量，可大量节省实验动物数。临床上许多药物的效应以ED95表达，但是临床麻醉中ED50意义更大。高血压是老年患者的一种较为常见的疾病，本研究使用序贯法研究瑞芬太尼复合依托咪酯时抑制老年患者（尤其高血压患者）气管插管时心血管反应的ED50，为指导临床用药提供数据参考。

瑞芬太尼是新合成的u型阿片受体激动剂，具有轻度类迷走兴奋作用即心率减慢及抑制应激反应，镇痛作用强，起效迅速、消除快，时-量相关半衰期恒定，停药后5~10min可以苏醒，且静脉应用无蓄积，是一种较为理想的全麻诱导药物[5]，尤其适用于短小手术。随着年龄增加，老年人肝脏合成白蛋白的功能减弱，药物与蛋白的结合减少，镇痛药物的剂量减小，探讨老年患者瑞芬太尼静脉诱导的有效浓度，对老年患者的临床实际应用有重要的参考意义。高血压是老年患者的一种常见的疾病，维持诱导的血流动力学稳定也是临床的关注要点。依托咪酯在常规剂量下对心肌收缩力、外周压力感受器及外周血管均无明显影响，对交感神经活性及血压无明显抑制作用，诱导时可保持血流动力学稳定[6]，现被广泛应用于临床全身麻醉的诱导，尤其是合并有高血压疾病的老年患者。

本研究瑞芬太尼复合依托咪酯诱导时，根据文献[2]，Ce定为3ng/ml。复合依托咪酯时，非高血压老年患者瑞芬太尼EC50为3.02ng/ml，有效控制气管插管反应，使BP和HR更加平穏。对于高血压老年患者，复合依托咪酯时瑞芬太尼抑制气管插管心血管反应的ED50为3.56ng/ml，需要更大剂量瑞芬太尼才能有效抑制气管插管引起的应激反应，维持血流动力学平稳。研究结果表明，瑞芬太尼可以有效抑制老年患者气管插管引起的心血管反应，且对于合并有高血压的老年患者，诱导所需瑞芬太尼的剂量更大。

本文的不足之处在于，所有患者均为女性，因不能确定性别对其在临床的应用中是否会产生影响，需要进一步研究观察。

综上所述，复合依托咪酯时瑞芬太尼抑制老年高血压患者气管插管心血管反应的ED50为3.56（95%CI：3.37～3.74）ng/ml，高于非高血压组患者。

4 参考文献

[1]于代华,柴伟,姚立农,等.国产依托咪酯在全麻诱导和维持中的应用[J].临床麻醉学杂志,2010,26(5)：418-420.

[2]Wang JF,Xu XP,Yu XY,et al.Remifentanil Requirement for Inhibiting Responses to TrachealIntubation and Skin Incision Is Reduced in Patients With Parkinson's Disease Undergoing Deep Brain Stimulator Implantation[J].Journal of Neurosurgical Anesthesiology,2016,28(4)：303.

[3]汪涛,曾忠友,张望平,等.拉贝洛尔降压下瑞芬太尼抑制子痫前期产妇气管插管反应的半数有效浓度[J].中国现代医生,2014,52(29)：63-65.

[4]Beilin Y,Galea M,Zahn J,et al.Epiduralropivacaine for the initiation of labor epiduralanalgesia：a dose finding study[J].Anesthesia&Analgesia,1999,88(6)：1340-1345.

[5]张望平,肖飞,祝胜美.硫酸镁对子痫前期产妇剖宫产术米库氯铵作用时效的影响[J].中国新药与临床杂志,2014,33(8)：612-615.

[6]Lopatka CW,Muzi M,Ebert TJ.Propofol,but not etomidate,reduces desflurane-mediated sympathetic activation in humans[J].Canadian JournalofAnaesthesia,1999,46(4)：342-347.