浅谈依托咪酯的药理作用及临床应用

董灵根 王申桐 金铁峰

（延边大学医学院 吉林 延吉 133002）

咪唑类衍生物依托咪酯（Etomidate）是一种主要用于全身麻醉和镇静的药物。1965年，临床上最早报道了依托咪酯的合成方法。1972年，研究人员开始对此药进行临床实验。依托咪酯具有起效快、疗效可靠等特点。近年来的临床实践证实，此药可导致健忘、肾上腺皮质功能抑制等不良反应。目前，关于依托咪酯的药理作用、毒副作用及相关新药的研发已成为进行临床研究的热点。

1 依托咪酯的药理作用

依托咪酯具有较强的疏水性，在使用时常与35%的丙二醇或0.2%的脂质乳剂一起配制成药液。早期的临床研究证实，为手术患者静脉推注此药（0.2-0.4mg/kg）可使其维持5-10分钟的镇静催眠效果，为其连续输注此药（30-100μg/kg/min）可取得持续的全身麻醉效果。研究证实，依托咪酯的药物靶点为GABA-A受体。GABA-A受体是哺乳动物大脑中主要的抑制性神经递质受体[1]。研究表明，依托咪酯的作用机理与苯二氮卓类药物相似，其提高GABA-A受体活性的作用较强[2]。

2 依托咪酯的药理作用及临床应用

2.1 依托咪酯在全麻诱导中的应用 依托咪酯对心血管系统的毒副作用较小，在为患者使用此药后可保持其心肌血液的供应充足，在对接受心脏及大血管手术的患者进行麻醉诱导时具有较好的临床效果。研究发现，将依托咪酯用于麻醉诱导可使患者获得稳定的血流动力参数，因此在对年老体弱的患者进行麻醉诱导时应优先选用依托咪酯。依托咪酯对血液循环较弱的高龄患者和休克患者血液动力学的影响轻微。在对血液动力学指标不稳定的患者进行麻醉诱导时应首选依托咪酯[3]。

2.2 依托咪酯在全麻维持中的应用 依托咪酯的一大优点是其半衰期较短。为接受大型手术的患者长时间持续地输注依托咪酯，其仍可在术后较快地苏醒，而且发生麻醉意外的几率较低。另一方面，长时间大量地为患者使用依托咪酯可使其发生肾上腺皮质功能抑制的不良反应，故发生重症感染、肾上腺素分泌不足的患者需慎用或禁用依托咪酯。

2.3 依托咪酯在小儿科手术中的应用 临床上常用的静脉麻醉药及挥发性麻醉药最大的副作用是可导致患者（尤其是小儿）神经元的不可逆性损伤。Nyman[4]等人研究证实，与未使用依托咪酯的10天龄的幼鼠相比，使用不同剂量依托咪酯的幼鼠大脑皮层及海马神经元凋亡的发生率均未显著增加。临床实践证实，在用依托咪酯对小儿科急诊患者（包括并发失代偿性休克的患儿）进行快速诱导气管插管时，其血流动力学指标无明显的改变，而且其未发生具有临床意义的皮质功能障碍、肌痉挛等不良反应。因此，依托咪酯在进行小儿麻醉方面的临床应用前景广阔。

3 依托咪酯的毒副作用

依托咪酯虽具有良好的镇静催眠作用，但可导致记忆丧失、肾上腺皮质功能抑制、肌阵挛等不良反应。Li[5]等人的研究证实，依托咪酯可抑制IEG的表达，诱导小鼠发生记忆障碍。依托咪酯对肾上腺皮质的抑制作用较大程度地限制了其临床应用的范围[6]。临床实践证实，依托咪酯可引起一过性肾上腺功能不全，进而可导致水钠代谢障碍、低血压及休克。因此，在为患者大剂量地使用依托咪酯乳剂时应适当为其补充肾上腺皮质激素。依托咪酯虽然会抑制人体内肾上腺皮质类固醇的生物合成、导致皮质醇的前体11-脱氧皮质醇与17-羟孕酮及促肾上腺皮质激素增多、皮质醇和醛固酮减少等情况，但其对肾上腺皮质功能正常的患者术中及术后的影响仍存在争议。临床实践证实，为患者使用依托咪酯（乳剂）后可使其发生恶心、呕吐及不自主的肌肉活动，偶尔会使其出现咳嗽、呃逆和寒战等不良反应。另外，依托咪酯对控制椎体外系运动活性的神经系统可能产生去抑制的作用，受到此作用影响的患者有30%～60%的几率可发生肌阵挛。Liu[7]等人证实，先为大鼠使用低剂量的依托咪酯进行麻醉诱导，再为其使用常规浓度的此药进行维持麻醉，其发生肾上腺皮质功能抑制的情况可得到显著的改善。

4 依托咪酯衍生物MOC-依托咪酯的开发

基于依托咪酯的新药开发，其目的是在保持其药效的同时最大限度地减轻其毒副作用。甲氧基羰基咪酯（MOC-依托咪酯，Methoxycarbonyl-etomidate，MOC-etomidate）是一种依托咪酯的新型衍生物[8]。MOC-依托咪酯能调节GABA-A受体，并可在几分钟内通过血液和组织中的非特异性酯酶进行代谢。研究发现，为实验动物静脉推注MOC-依托咪酯后的30分钟内其未发生肾上腺皮质功能抑制的情况，而静脉推注依托咪酯的实验动物发生了明显的肾上腺皮质功能抑制的情况。可见，MOC-依托咪酯作为依托咪酯的替代物，能够有效克服依托咪酯可导致肾上腺皮质功能抑制的问题。目前，MOC-依托咪酯类新药仍处于临床前开发的阶段，其潜在的用途包括进行麻醉诱导和术后麻醉维持等。

总的来说，依托咪酯具有起效迅速、半衰期短、在人体内的代谢率及清除率均较快、安全性高、在为患者持续用药时不会导致明显的药物成分蓄积、不会引起明显的呼吸抑制及心血管系统功能紊乱、患者在术中无记忆、在术后苏醒快等优点。依托咪酯作为静脉复合麻醉药，很适合用于对手术患者（尤其是血压不稳定者、血容量较低者及心血管疾病患者）进行全身麻醉。

[1]Chua HC, Absalom NL, Hanrahan JR, Viswas R, Chebib M. Th e Direct Actions of GABA, 2’-Methoxy-6-Methylflavone and General Anaesthetics at beta3gamma2L GABAA Recepto rs: Evidence for Receptors with Different Subunit Stoic hiometries[J]. PloS one. 2015,10(10):e0141359.

[2]Rodgers FC, Zarnowska ED, Laha KT, Engin E, Zeller A, Kei st R, et al. Etomidate Impairs Long-Term Potentiation In Vitro by Targeting alpha5-Subunit Containing GABAA Receptors on Nonpyramidal Cells[J]. The Journal of neur oscience : the official journal of the Society for Neuro science. 2015,35(26):9707-16.

[3]van den Heuvel I, Wurmb TE, Bottiger BW, Bernhard M. Pr os and cons of etomidate--more discussion than evidenc e?[J]. Current opinion in anaesthesiology. 2013,26(4):404-8.

[4]Nyman Y, Fredriksson A, Lonnqvist PA, Viberg H. Etomidat e exposure in early infant mice (P10) does not induce apoptosis or affect behaviour[J]. Acta anaesthesiologica Scandinavica. 2016.

[5]Li X, Lu F, Li W, Xu J, Sun XJ, Qin LZ, et al. Underlying Mechanisms of Memory Deficits Induced by Etomidate Ane sthesia in Aged Rat Model: Critical Role of Immediate Ea rly Genes[J]. Chinese medical journal. 2016,129(1):48-53.

[6]Qin B, Hu H, Cao B, Zhu Z. Effects of continuous infusion of etomidate at various dose rates on adrenal function in do gs[J]. BMC anesthesiology. 2016,16(1):2.

[7]Liu S, Zhang XP, Han NN, Lv S, Xiong JY. Pretreatment wit h low dose etomidate prevents etomidate-induced rat ad renal insufficiency by regulating oxidative stress-relat ed MAPKs and apoptosis[J]. Environmental toxicology and pharmacology. 2015,39(3):1212-20.

[8]Chitilian HV, Eckenhoff RG, Raines DE. Anesthetic drug development: Novel drugs and new approaches[J]. Surgic al neurology international. 2013,4(Suppl 1):S2-S10.