甲磺酸阿帕替尼与多西他赛治疗晚期非小细胞肺癌的疗效比较

王雅婕，秦博宇，胡 毅

1南开大学医学院，天津 300071；2解放军总医院 肿瘤内一科，北京 100853

我国每年肺癌新发病例约73万，死亡约61万，这两项指标占全部恶性肿瘤的17.1%和21.7%[1]，在男性恶性肿瘤致死率中排名第一，在女性中位列第二[2]。其中非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)在肺癌中约占80%，很多病人确诊时已进展至晚期，失去手术机会。晚期NSCLC预后差，现多推荐采用小分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂或多西他赛、培美曲塞治疗，但对于耐药后的选择仍存在争议[3-4]。抗血管生成靶向治疗是当前的研究热点之一[5-6]，甲磺酸阿帕替尼片是一种新型口服小分子抗血管生成药物，现已批准用于治疗二线以后的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌[7-8]，对晚期胃癌的治疗效果显著，近年来，已有一些研究报道晚期NSCLC患者在经过化疗失败后接受阿帕替尼治疗获益。本研究收集解放军总医院晚期NSCLC患者共128例，分别使用阿帕替尼或多西他赛治疗，按照不同治疗方案分为观察组(n=60，口服阿帕替尼治疗)和对照组(n=68，使用多西他赛化疗)。通过对两种药物临床疗效和安全性的观察分析，探讨阿帕替尼用于治疗三线及以上晚期NSCLC患者的可能性，为临床用药提供参考。

资料和方法

1 一般资料 回顾解放军总医院2016年3月-2017年6月诊治的晚期NSCLC患者共128例，其中三线及以上治疗使用甲磺酸阿帕替尼者60例，使用多西他赛者68例。入选标准：1)年龄18 ～80岁；2)病理组织学明确诊断为NSCLC；3)临床分期为ⅢA、ⅢB或Ⅳ期；4)既往曾接受表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因检测；5)东部肿瘤协作组织(Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG)评分 0 ～ 2 分 ；6)经过二线或以上治疗，预计生存期≥3个月；7)使用阿帕替尼或多西他赛前均进行过基线评估，在后续治疗时可通过影像学检查进行实体瘤测定评估；8)实验室检查血常规、生化指标无明显异常。排除标准：1)既往有急性心源性疾病或合并慢性基础性疾病，经过评估可能对治疗产生干扰；2)既往合并严重肝肾功能损害；3)终末期，无法耐受治疗。该研究随访截至患者疾病进展、死亡或2017年11月1日，128例患者的临床资料完整，两组患者的一般资料和临床特征差异无统计学意义。见表1。

2 治疗方法 观察组患者接受甲磺酸阿帕替尼(国药准字H20140103，艾坦，生产厂家：江苏恒瑞医药股份有限公司，规格：250 mg，10片/板/盒)治疗，初始剂量为每次500 mg，早餐后0.5 h口服，每天1次，每21 d为1个治疗周期；对照组患者接受注射用多西他赛(国药准字H20031244、H20 041129、H20041128，生产厂家：齐鲁制药有限公司，规格：4 ml：80 mg；国药准字J20090493、J20 09106，生产厂家：Aventis Pharma Dagenham，规格：0.5 ml：20 mg、2.0 ml：80 mg)治疗，初始剂量为75 mg/m2，静脉滴注1 h，每21 d为一个治疗周期，每周期使用1次。

表1 128例晚期NSCLC患者一般资料及临床特征Tab. 1 General data and clinical features of 128 patients with advanced NSCLC (n, %)

3 疗效及安全性评价 患者接受两种药物治疗后每两个周期复查CT或MRI评价临床疗效，每周监测血压、血尿常规、血生化、血清肿瘤标记物、心电图等评价不良反应发生情况。患者出现病情进展时停药。按照临床上WHO实体瘤评价标准1.1(response evaluation criteria in solid tumors 1.1，RECIST 1.1)进行疗效评价，评价包括完全缓解(complete response，CR)、 部 分 缓 解 (partial response，PR)、疾病稳定(stable disease，SD)、疾病进展(progressive disease，PD)。 客 观 缓 解 率 (overall response rate，ORR)=(CR+PR)/总例数×100%，疾病控制率(disease control rate，DCR)=(CR+PR+SD)/总例数 ×100%。中位无进展生存期(median progress-free survival，mPFS)为首次给药至有客观证据证实疾病进展的时间。此外，根据生活质量评分法评估两组患者的生活质量在治疗前后的变化，评分提高10 ～ 20分为轻微改善，提高＞20分为显著改善，评分降低或未提高为无改善。两种药物治疗的不良反应评价依据美国国立癌症研究院通用毒性标准(common toxicity criteria，CTC)第3版，将抗肿瘤药物不良反应分为Ⅰ ～ Ⅳ级。

4 统计学分析 采用SPSS17.0软件进行统计分析，计数资料以百分率(%)表示，组间比较行χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 两组近期疗效比较 128例患者均可进行疗效评价。观察组阿帕替尼的DCR为61.7%(37/60)，mPFS为3.7个月，明显高于多西他赛组的48.6%(33/68)和3.0个月，差异有统计学意义(P＜0.05)；阿帕替尼组的ORR为20.0%(12/60)，高于对照组19.1%(13/68)，但差异无统计学意义(P＞0.05)。就总体疗效来看，阿帕替尼要优于多西他赛。见表2。

2 两组治疗的生活质量改善比较 观察组和对照组轻微改善人数分别为32例、18例，显著改善人数分别为13例、11例，生活质量得到改善的患者总数分别为45例和29例。差异有统计学意义(P=0.036，P＜0.05)，表明阿帕替尼在改善患者生活质量方面优于多西他赛。见表3。

表2 两组患者治疗效果比较Tab. 2 Comparison of therapeutic effect of two groups (n, %)

表3 两组患者生活质量改善比较Tab. 3 Improvement of life quality in two groups (n, %)

表4 两组患者不良反应比较Tab. 4 Comparison of adverse reactions between the two groups (n, %)

3 两组治疗的安全性分析 阿帕替尼组的常见不良反应为Ⅲ～Ⅳ级高血压、蛋白尿、骨髓抑制；多西他赛组的不良反应为骨髓抑制、胃肠道反应、过敏反应、皮肤及皮下组织异常。观察组和对照组的Ⅲ～Ⅳ级不良反应发生率分别为18.3%(11/60)、29.4%(20/68)，差异有统计学意义(P=0.032)，阿帕替尼组的不良反应发生率明显低于多西他赛组(表4)。两种药物的不良反应大多较轻，在积极对症处理及药物减量后大部分获得缓解，共有28例患者通过降低药物剂量来降低不良反应，之后又以原剂量或下调一个单位剂量继续接受治疗。

讨 论

肺癌的高发病率及死亡率使其成为全球关注的焦点之一，铂类联合紫杉醇双药化疗能够缓解早期NSCLC的病情进展，提高ORR、DCR，改善患者生存质量。针对EGFR突变的患者使用小分子靶向药物酪氨酸激酶抑制剂亦可取得较好疗效。但对一、二线治疗失败，疾病进展的晚期NSCLC患者的治疗目前尚存在争议。多西他赛又称为多烯紫杉醇，可以促进微管蛋白发生聚合及解聚，装配成为更加稳定的无功能微管蛋白束，从而达到抑制肿瘤细胞的增殖分裂的目的[9]，目前多用于晚期NSCLC的二线或以上的多药联合治疗。甲磺酸阿帕替尼是我国自主研究的新型小分子靶向药物，是一种细胞内血管生长因子受体-2(vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2)的抑制剂，对VEGFR-2亲和性较好，可以高度选择性竞争血管生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)的ATP结合位点，促进VEGFR-2自动磷酸化，从而阻断下游信号传导，对肿瘤新生血管生成产生抑制[7]。肿瘤新生血管的形成是肿瘤生长和转移的关键，阻断其形成可达到抗肿瘤的目的，而VEGF/VEGFR-2这一信号转导通路在VEGF/VEGFR家族中是与生理性及病理性新生血管内皮形成过程关系最为密切的一条通路，阿帕替尼最主要的作用机制是阻断VEGF/VEGFR-2通路，抑制VEGF受体酶，促进内皮生长因子酶失活，直接阻碍VEGF生成，同时也抑制新生血管的生成，进而起到抗肿瘤效果。

甲磺酸阿帕替尼现主要用于二线治疗以后的晚期胃腺癌或胃-食管结合部腺癌，取得了不错的效果[10-13]，Li等[11]开展的一项阿帕替尼治疗晚期胃癌的Ⅲ期临床试验结果显示，阿帕替尼组的中位OS为6.5个月，显著高于对照组的4.7个月(P＜0.05)。现已有多项针对其他实体瘤如乳腺癌[14-16]、食管癌[17]、卵巢癌[18]、肝癌[19-20]、胆管癌[21]、结肠癌[22]等的研究处于临床前研究及临床试验阶段，且初步证明了阿帕替尼的效果。张力等[23]开展的一项阿帕替尼治疗晚期非鳞、非小细胞肺癌的Ⅱ期临床试验结果显示阿帕替尼组的mPFS为4.7个月，显著优于安慰剂组的1.9个月，阿帕替尼组的ORR、DCR分别为12.2%、68.9%，明显优于安慰剂组的0、24.4%。Song等[24]在一项阿帕替尼治疗临床观察研究中纳入42例二线及以上治疗失败的晚期NSCLC患者，结果显示mPFS为4.2个月，中位OS为6.0个月，ORR、DCR分别为9.5%、61.9%。本研究通过对128例接受阿帕替尼或多西他赛治疗的晚期NSCLC患者的临床资料进行对比分析，以评价和观察两种药物用于治疗晚期NSCLC的临床疗效及安全性，研究结果显示观察组(口服阿帕替尼)的mPFS为3.7个月、DCR为61.7%，明显高于对照组(多西他赛化疗)的3.0个月、58.9%；多西他赛组的ORR虽高于阿帕替尼组，但差异无统计学意义。阿帕替尼在改善患者生活质量方面明显优于多西他赛。以上表明阿帕替尼治疗晚期NSCLC的临床疗效更为显著并可改善患者生活质量。

在安全性上，因作用机制的不同，两组药物的不良反应各有偏重，阿帕替尼组的常见不良反应为高血压、蛋白尿、骨髓抑制、手足综合征，多西他赛则主要为骨髓抑制、胃肠道反应、过敏反应、皮肤及皮下组织异常。两种药物的不良反应大多为Ⅰ级或Ⅱ级，给予积极对症处理、药物减量后大多患者可耐受。在Ⅲ～Ⅳ级重度不良反应的发生率上，阿帕替尼要明显低于多西他赛。可见在安全性上，阿帕替尼的优势比较明显。本研究纳入的病例均为经过多线治疗的晚期NSCLC患者，年龄偏大、身体状况较差，对于药物不良反应的耐受性降低，而阿帕替尼与多西他赛均具有剂量依赖性毒性，共有28例患者通过减少药物使用剂量来降低不良反应。在临床治疗时，可通过预防性、辅助性用药提前干预可预期的不良反应，以降低不良反应发生率，增强患者对药物的耐受性和持续治疗的依从性，提高患者的生活质量。目前血管靶向抑制剂与放化疗联合使用也是一种新的思路[25]，这方面还需要更多探索。

综上所述，甲磺酸阿帕替尼可用于三线及以上晚期NSCLC患者的治疗，其临床疗效优于多西他赛，且安全性较高，患者生活质量有获益，可作为临床治疗的选择。

1 Chen W， Zheng R， Baade PD， et al. Cancer statistics in China， 2015［J］. CA Cancer J Clin， 2016， 66（2）： 115-132.

2 Torre LA， Siegel RL， Jemal A. Lung Cancer Statistics［J］. Adv Exp Med Biol， 2016， 893 ： 1-19.

3 Carnio S， Di Stefano RF， Novello S. Fatigue in lung cancer patients：symptom burden and management of challenges［J］. Lung Cancer（Auckl）， 2016， 7 ： 73-82.

4 Zhang K， Yuan Q. Current mechanism of acquired resistance to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors and updated therapy strategies in human nonsmall cell lung cancer［J］.J Cancer Res Ther， 2016， 12（Supplement）： C131-C137.

5 Howard SA， Rosenthal MH， Jagannathan JP， et al. Beyond the vascular endothelial growth factor axis： update on role of imaging in nonantiangiogenic molecular targeted therapies in oncology［J］.AJR Am J Roentgenol， 2015， 204（5）： 919-932.

6 Ding J， Chen X， Dai X， et al. Simultaneous determination of apatinib and its four major metabolites in human plasma using liquid chromatography-tandem mass spectrometry and its application to a pharmacokinetic study［J］. J Chromatogr B Analyt Technol Biomed Life Sci， 2012， 895-896 ： 108-115.

7 Zhang H. Apatinib for molecular targeted therapy in tumor［J］. Drug Des Devel Ther， 2015， 9 ： 6075-6081.

8 Treanor C， Donnelly M. A methodological review of the Short Form Health Survey 36 （SF-36） and its derivatives among breast cancer survivors［J］. Qual Life Res， 2015， 24（2）： 339-362.

9 Fizazi K， Faivre L， Lesaunier F， et al. Androgen deprivation therapy plus docetaxel and estramustine versus androgen deprivation therapy alone for high-risk localised prostate cancer （GETUG 12）： a phase 3 randomised controlled trial［J］. Lancet Oncol， 2015， 16（7）：787-794.

10 Geng R， Li J. Apatinib for the treatment of gastric cancer［J］.Expert Opin Pharmacother， 2015， 16（1）： 117-122.

11 Li J， Qin S， Xu J， et al. Randomized， Double-Blind， Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction［J］. J Clin Oncol， 2016， 34（13）：1448-1454.

12 Roviello G， Polom K， Roviello F， et al. Targeting VEGFR-2 in Metastatic Gastric Cancer： Results From a Literature-Based Meta-Analysis［J］. Cancer Invest， 2017， 35（3）： 187-194.

13 Zhang Y， Han C， Li J， et al. Efficacy and safety for Apatinib treatment in advanced gastric cancer： a real world study［J］. Sci Rep， 2017， 7（1）： 13208.

14 Hu X， Zhang J， Xu B， et al. Multicenter phase II study of apatinib， a novel VEGFR inhibitor in heavily pretreated patients with metastatic triple-negative breast cancer［J］. Int J Cancer， 2014， 135（8）：1961-1969.

15 Hu X， Cao J， Hu W， et al. Multicenter phase II study of apatinib in non-triple-negative metastatic breast cancer［J］. BMC Cancer，2014， 14 ： 820.

16 Lin Y， Wu Z， Zhang J， et al. Apatinib for metastatic breast cancer in non-clinical trial setting： Satisfying efficacy regardless of previous anti-angiogenic treatment［J］. Tumour Biol， 2017， 39（6）：1010428317711033.

17 Li J， Wang L. Efficacy and safety of apatinib treatment for advanced esophageal squamous cell carcinoma［J］. Onco Targets Ther，2017， 10 ： 3965-3969.

18 Miao M， Deng G， Luo S， et al. A phase II study of apatinib in patients with recurrent epithelial ovarian cancer［J］. Gynecol Oncol， 2018，148（2）： 286-290.

19 Kong Y， Sun L， Hou Z， et al. Apatinib is effective for treatment of advanced hepatocellular carcinoma［J］. Oncotarget， 2017， 8（62）：105596-105605.

20 Kou P， Zhang Y， Shao W， et al. Significant efficacy and well safety of apatinib in an advanced liver cancer patient： a case report and literature review［J］. Oncotarget， 2017， 8（12）： 20510-20515.

21 Peng H， Zhang Q， Li J， et al. Apatinib inhibits VEGF signaling and promotes apoptosis in intrahepatic cholangiocarcinoma［J］.Oncotarget， 2016， 7（13）.

22 Lu W， Ke H， Qianshan D， et al. Apatinib has anti-tumor effects and induces autophagy in colon cancer cells［J］. Iran J Basic Med Sci，2017， 20（9）： 990-995.

23 张力，李凯，史美祺，等.甲磺酸阿帕替尼治疗晚期非鳞非小细胞肺癌随机、双盲、安慰剂对照、多中心Ⅱ期临床研究［C］.第十五届全国临床肿瘤学大会暨 2012年CSCO 学术年会论文集，2012：24.

24 Wu F， Zhang S， Gao G， et al. Successful treatment using apatinib with or without docetaxel in heavily pretreated advanced nonsquamous non-small cell lung cancer： A case report and literature review［J］. Cancer Biol Ther， 2018， 19（3）： 141-144.

25 Song Z， Yu X， Lou G， et al. Salvage treatment with apatinib for advanced non-small-cell lung cancer［J］. Onco Targets Ther，2017， 10 ： 1821-1825.