颈动脉支架置入术后微栓塞的影像学特点及相关因素分析

孔孟丹，郝 静，赵 娜，曹向宇，刘新峰，王 君，娄 昕，田成林

解放军总医院 神经内科，北京 100853

动脉-动脉栓塞事件是颈动脉狭窄的血运重建手术的术中及术后常见并发症。研究认为栓塞事件大多是术中操作所致斑块机械分离和破裂的直接后果[1-2]。也有研究认为术后持续的微栓子脱落才是术后微栓塞事件的主要原因[3]。以往相关研究多关注术中的经颅多普勒(transcranialdoppler，TCD)监测以及术后单次核磁共振影像学检查[4-5]。关于术后微栓塞发生的随访性研究相对较少。颈动脉支架置入术(carotid artery stenting，CAS)是临床常用的血运重建措施，术中采用脑保护装置能够避免大栓子漂流至颅内，但微栓塞的发生及临床结局有待深入研究。基于此，本研究旨在探究脑保护装置下颈内动脉支架置入术后新发DWI高信号(微栓塞事件)的发生率、分布特点、临床症状及相关因素，为CAS的围术期管理提供借鉴。

对象和方法

1 研究对象 本研究为前瞻性研究，选取2016年4月- 2017年8月在我科拟行CAS的患者共27例。入组标准：1)术前评估确定符合2015年中国颈动脉狭窄介入诊疗指导规范中CAS的适应证；2)无介入手术的禁忌证；3)无核磁共振检查的禁忌证；4)排除非粥样硬化性动脉狭窄；5)签署知情同意书。

2 支架放置要点 术前患者均需双重抗血小板聚集治疗，常规给予阿司匹林肠溶片100 mg口服，1次/d +硫酸氢氯吡格雷片75 mg口服，1次/d。术前行血栓弹力图检查，要求其检验结果中花生四烯酸(arachidonic acid，AA)通路和二磷酸腺苷(adenosine diphosphate，ADP)受体途径诱导的血小板抑制率均达标。若检验结果不达标则需要根据该患者基因型检测结果调整抗血小板聚集药物(如替格瑞洛片等)，再次复查血栓弹力图直至AA抑制率和ADP抑制率均达标，方可行手术操作。本研究共入组符合纳入排除标准的患者共27例，术中使用EV3保护伞栓塞保护器(Spider FX)，提供远端滤过保护。根据每例患者狭窄段的病变特点选择合适的颈动脉支架，18例采用PRECISE支架，7例采用Protege支架，1例采用Wallstent支架，1例采用Wingspan支架。

3 研究方法 1)收集患者的一般人口学特征、既往病史、术前实验室检查结果。2)核磁共振检查：所有患者在CAS术前及术后1 d、2 d、3 d和4 d均行头颅核磁共振检查，检查序列包括T1加权成像(T1-weighte imaging，T1WI)、T2加权成像(T2-weighted imaging，T2WI)、弥散加权成像(Diffusion weighted imaging，DWI)和液体衰减反转恢复序列(fluid-attenuated inversion-recovery，FLAIR)。 其中DWI序列用于患者术后新发DWI高信号区域的读取，T2序列以及FLAIR序列用于识别患者陈旧性梗死病灶。3)影像学资料分析：颈动脉狭窄程度的判断采用NASCET法测量，即狭窄最严重处直径/狭窄远端最大直径，远端不显影判定为闭塞，所有的颈动脉狭窄均在DSA上进行判读。术后DWI新发高信号(new DWI lesions，NDWIL)被定义为CAS术前无DWI信号改变的区域在术后复查的影像学中出现新发的持续数天的DWI序列高信号。由2名医师分别对患者术后NDWIL区域的数量、大小、位置进行判读，若存在结果不一致者，上报上级医师，通过协商达成一致。4)分组：根据患者CAS术后1 d内的头颅MRI检查结果是否存在DWI新发高信号对患者进行分组，分为新发DWI高信号组(new DWI lesions，NDWIL)和无新发DWI高信号组 (non new DWI lesions，non-NDWIL)。比较两组间一般情况、既往病史、实验室检查结果，寻找CAS术后微栓塞可能的相关因素。

4 统计学分析 使用SPSS22.0进行统计分析。连续变量以-x±s表示，组间比较采用t检验。分类变量用例数和百分比表示，组间比较采用Fisher确切概率检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 核磁共振检查结果 共入组27例，所有患者均完成术前MRI及术后至少2次MRI检查(其中1次必须为24 h内)，其中NDWIL组18例和non-NDWIL组9例。术后1 d影像学检查中发现出现NDWIL的患者18例，均出现了CAS手术同侧大脑半球高信号，2例为合并对侧大脑半球NDWIL；2例合并同侧小脑半球。NDWIL组患者中仅有1例术后出现了临床症状，CAS术后第2天出现视物旋转、恶心、呕吐、右视时粗大水平眼震，症状持续48 h后缓解，术后1 d头颅MRI证实手术操作同侧大脑半球及同侧小脑半球出现NDWL(图1，图2)。入组患者中共有11例出现了24 h后的新发DWI高信号区域增多的现象，其中NDWIL组共有6例患者在术后24 h后的检查中出现了DWI高信号区域的增多，non-NDWIL组共有5例患者。所有的脑保护装置均未收集到肉眼可见的脱落物质。

图1 60岁女性，右侧颈动脉支架置入术术前(1A， 1C)和术后1 d内(1B， 1D)的颅脑核磁共振影像结果。从DWI序列中可见支架置入术术后出现手术同侧大脑半球和小脑半球新发的皮质点状高信号区域(箭头所指位置)Fig. 1 A 60-year-old female, DWI (b=1 000) of the brain before (1A, 1C) and at 1d after (1B, 1D) stent placement of the right carotid artery,new cortical lesions within the ipsilateral hemisphere and cerebellum were shown (Arrow)

图2 60岁女性，右侧颈内动脉重度狭窄支架置入术术前(A)及术后(B)脑动脉造影影像学结果，术后狭窄段明显改善Fig. 2 Cerebral angiography imaging of a 60-year-old female with severe right carotid stenosis. Preprocedural (A) and postprocedural (B) views of a critical internal carotid lesion,the carotid stenosis improved significantly after CAS

表1 患者的基本情况Tab. 1 Baseline characteristics of patients

2 两组间相关指标比较 根据患者术后1 d内核磁共振检查结果，将入组的27例患者分为NDWIL组18例和non-NDWIL组9例。NDWIL组中有12例为右侧颈动脉狭窄行手术治疗者，6例为左侧颈动脉狭窄行手术治疗者，non-NDWIL组中有7例为右侧颈动脉狭窄，2例为左侧颈动脉狭窄(P=0.676，两组无统计学差异)。两组间体质量指数(body mass index, BMI)的差异有统计学意义(P＜0.01，表1)，两组间其他相关指标均无统计学差异(P＞0.05，表1)。

讨 论

本研究结果发现，微栓塞是颈动脉支架置入术后一个常见的影像学表现。术后24 h内出现新发DWI高信号的比例为66.7%(18/24)，与既往研究结果基本一致。CAS术后微栓塞最易出现在手术操作同侧，NDWIL组中所有患者均出现了手术操作同侧大脑半球的新发DWI高新号，同时也有个别患者可以同时合并对侧大脑半球或同侧小脑半球的新发DWI高信号。在本研究中NDWIL组的中仅有1例出现了临床症状，患者的症状及体征出现在术后第2天，持续约48 h后完全缓解，出院时未遗留有神经功能缺损。其余17例患者均为亚临床栓塞。Almekhlafi等[6]的研究中共入组了30例患者，发现支架术后出现微栓塞核磁影像学表现的患者中，仅有6.7%(2/30)的患者合并有临床症状，均为术后24 h内出现的单侧肢体无力，在影像学中可以找到相对应大脑半球的责任病灶。

目前多数研究认为颈动脉支架置入术术后新发DWI高信号区域可能与CAS中产生的微栓子所致的栓塞事件相关。Almekhlaf等研究[6]在CAS术中使用经颅多普勒(transcranialdoppler，TCD)监测微栓子信号，结果发现在操作的各个过程中均可以产生可记录的微栓子信号，其中的一部分堵塞到远端血管形成远端缺血事件，与术后的核磁共振影像学改变相关，尤其是以在放置支架过程中产生的微栓子信号最多。Rapp等[3]研究认为在CAS中使用脑保护装置可能起到了至关重要的保护作用，正是由于保护装置的在术中的所起到的作用从而导致缺血事件多发生在术后微栓子持续脱落的时间段内，而不是术中大量释放时。与其观点相反的是，国际颈动脉支架研究(international carotid stenting study，ICSS)的核磁共振亚组研究中，统计分析得出了使用脑保护装置组的颈动脉支架置入术的术后微栓塞的发生率反而高于未使用脑保护装置组的结论[7]。Vos等[8]研究观察发现，在使用了远端保护装置的患者中，微栓子负荷以及产生的远端栓塞事件均要多于未使用的患者，但是未使用保护装置的患者所监测到的栓子直径要大于使用保护装置的患者，更易产生缺血灶。在本研究中所有的脑保护装置均未收集到肉眼可见的脱落物质，但是有66.7%的患者术后24 h内出现了操作同侧的NDWIL，由此我们可以推论导致CAS术后亚临床栓塞的栓子，多是直径小于保护伞滤网直径的微小栓子或者在远端保护装置释放过程中所产生的，前者所占比重应该更大。栓子脱落的多少与操作人员的技术水平同样密切相关，后续需要大规模多中心研究去验证脑保护装置在CAS中的作用。

本研究中同样记录到在NDWIL组中分别有2例合并有对侧大脑半球的新发DWI高信号，2例合并有同侧小脑半球的新发DWI高信号。Flach等[2]认为非手术操作侧大脑半球的新发DWI高信号区域可能与支架手术实施过程中操作导丝及导引导管途经主动脉弓，从而产生微栓子脱落相关。Jaeger等[9]研究同样支持此观点，同时在他们的研究中认为在手术过程中提前使用肝素抗凝可以降低手术对侧微栓塞事件发生的概率。当颈动脉狭窄合并有对侧颈内动脉闭塞的患者在行CAS时，颅内原有的侧支循环途径尤其是前交通动脉和后交通动脉的开放在微栓塞事件中发挥了不容忽略的重要作用[10]。本研究还发现40.7%的患者在随访期内出现了随着时间的推移NDWIL，数目反而增多的现象，说明在这一部分患者中微栓子脱落在术后持续存在了较长时间，且其中部分栓塞至微血管中形成了DWI上可辨识的缺血信号。这一发现同样存在于Rapp等[3]研究当中，TCD证实部分患者在术后48 h内可以记录到持续的微栓子脱落信号。

在颈动脉支架置入术术后微栓塞事件危险因素的研究方面，结论不一。术前颈动脉狭窄同侧的半球卒中病史[7]、糖尿病、高脂血症[1]、冠心病[11]、高龄和颈动脉内中膜厚度增厚[12]、原发性高血压、病变长度、病变偏心率、主动脉弓Ⅲ型[13]、脂质斑块的性质[14-15]等均有相关研究支持为颈动脉支架术后微栓塞的独立危险因素。Gröschel等[16]的研究将年龄≥70岁定义为1分，≥80岁定位为2分，溃疡斑块和病变长度≥1 cm两项分别定义为1分，从而得出一个简单而又有效的预测支架术后微栓塞风险的表格(ROC=0.70，P＜0.001)。

在本研究中，对NDWIL组和non-NDWIL组之间的一般情况、实验室检查结果、既往病史分别进行了单因素统计学分析，最后仅发现NDWIL组和non-NDWIL组BMI差异有统计学意义(P＜0.01)。由于受限于入组病例数目，无法使用回归研究等统计学方法寻找独立的危险因素，这个差异仅能表明BMI越高的患者越有可能出现支架术后的微栓塞事件。BMI是国际上常用的衡量人的肥胖程度的重要标准。既往相关研究证实对于随机抽样的一般人群进行10年期的随访调查，发现男性出现缺血性脑卒中事件的风险会随着超重程度的增加而增加，这种相关性甚至同样可以出现BMI在健康体质量范围的上半部分(即BMI为22.0 ～24.9 kg/m2)的人群中[17]。入组患者BMI指数未达到肥胖的诊断标准(BMI≥30 kg/m2)，但是NDWIL组患者大多处于超重至偏胖的水平(所有患者术前均口服他汀类的降脂药，且两组间血脂水平无统计学差异)。有研究表明随着年龄的增大，肌肉逐渐被脂肪组织代替，传统的BMI计算方法可能会低估老年人的肥胖水平；同时，脂肪组织的增多可能会破坏血脑屏障，增加全身炎症反应，最终导致血管性疾病、认知障碍等疾病发生率的增加[18]。减重、控制BMI可以作为预防CAS术后微栓塞事件的方法之一。另一个可能存在的与术后微栓塞事件相关的因素是术前血栓弹力图中ADP抑制率的检测结果(P=0.098)。我国颈动脉狭窄介入治疗指导规范中建议在CAS围术期进行双重抗血小板聚集治疗，但是既往研究很少把血栓弹力图抑制率与CAS术后微栓塞联系起来。受限于本研究的入组人数，在本研究中，我们并未在CAS术后微栓塞与血栓弹力图的ADP抑制率方面得出一个有统计学差异的结果，但是本研究中NDWIL组与non-NDWIL组间的血栓弹力图ADP抑制率比较的P值为0.098同样说明问题，它为我们提供了一个趋势，术前的血栓弹力图ADP抑制率越高，术后出现的微栓塞事件的频率可能就越少。需要今后更大样本量的实验去证实。

本组1例患者在术前的头颅MRI检查时即在狭窄侧大脑半球出现了可辨识的点状DWI高信号区域，在术后出现了同侧半球DWI高信号的增多。这说明了在临床中有一部分颈动脉狭窄患者可能长期存在无症状的持续栓塞事件[19]。ACES研究曾经招募了无症状性单侧颈动脉严重狭窄的患者，使用TCD监测其微栓子信号并进行随访[20]。研究发现入组的患者在基线观察时共有77例记录到微栓子信号，在2年随访期内发生同侧缺血性脑卒中以及短暂性脑缺血发作事件的风险均高于基线数据没有记录到微栓子信号的患者(P＜0.05)。我们应该加大对颈动脉狭窄合并持续性微栓子脱落患者的重视，给予这些患者更加严格的脑血管病一二级预防，或在选择颈动脉血运重建的方法上面更为谨慎。

在我们的研究中同样存在有许多不足之处：1)作为一个单中心前瞻性研究，最终符合入组标准的样本量相对较少，首先无法校正不同中心因选择患者习惯、手术操作技术不同等带来的选择偏倚；受限于入组样本量，无法使用多因素回归分析危险因素分析，故而本研究仅能探索可能相关的因素，而不能得出与颈动脉支架术后微栓塞明确相关的独立危险因素。2)由于我院患者来源多为非本地人员，患者后期的长期随访(≥3个月)相对困难，未对入组患者进行3个月、6个月、1年的头颅核磁共振复查，无法监测颈动脉支架术后新发DWI高信号区域的后期演变的过程，仍然需要后期试验去验证。

综上，颈动脉支架置入术是颈动脉狭窄血运重建的一种重要方法，随着神经介入技术的不断发展，成为了更多神经介入医生的选择。微栓塞是颈动脉支架置入术常见的术后改变之一，虽然不增加围术期新发症状性卒中的概率，但与患者远期认知功能下降相关[21-22]，需要引起高度重视。研究报道中既往半球卒中病史、高脂血症、糖尿病、冠心病、高龄、颈动脉内中膜厚度增加都均为术后微栓塞的危险因素。本研究中，受限于入组例数，单因素研究仅发现BMI可能是CAS术后微栓塞的相关因素。

1 Poppert H， Wolf O， Theiss W， et al. MRI lesions after invasive therapy of carotid artery stenosis： a risk-modeling analysis［J］.Neurol Res， 2006， 28（5）： 563-567.

2 Flach HZ， Ouhlous M， Hendriks JM， et al. Cerebral ischemia after carotid intervention［J］. J Endovasc Ther， 2004， 11（3）： 251-257.

3 Rapp JH， Wakil L， Sawhney R， et al. Subclinical embolization after carotid artery stenting： new lesions on diffusion-weighted magnetic resonance imaging occur postprocedure［J］. J Vasc Surg， 2007， 45（5）： 867-872.

4 Roh HG， Byun HS， Ryoo JW， et al. Prospective analysis of cerebral infarction after carotid endarterectomy and carotid artery stent placement by using diffusion-weighted imaging［J］. AJNR Am J Neuroradiol， 2005， 26（2）： 376-384.

5 Tulip HH， Rosero EB， Higuera AJ， et al. Cerebral embolization in asymptomatic versus symptomatic patients after carotid stenting［J］.J Vasc Surg， 2012， 56（6）： 1579-1584.

6 Almekhlafi MA， Demchuk AM， Mishra S， et al. Malignant emboli on transcranial Doppler during carotid stenting predict postprocedure diffusion-weighted imaging lesions［J］. Stroke， 2013， 44（5）：1317-1322.

7 Bonati LH， Jongen LM， Haller S， et al. New ischaemic brain lesions on MRI after stenting or endarterectomy for symptomatic carotid stenosis： a substudy of the International Carotid Stenting Study（ICSS）［J］. Lancet Neurol， 2010， 9（4）： 353-362.

8 Vos JA， van den Berg JC， Ernst SM， et al. Carotid angioplasty and stent placement： comparison of transcranial Doppler US data and clinical outcome with and without filtering cerebral protection devices in 509 patients［J］. Radiology， 2005， 234（2）： 493-499.

9 Jaeger HJ， Mathias KD， Hauth E， et al. Cerebral ischemia detected with diffusion-weighted MR imaging after stent implantation in the carotid artery［J］. AJNR Am J Neuroradiol， 2002， 23（2）： 200-207.

10 Casey K， Hitchner E， Lane B， et al. Contralateral microemboli following carotid artery stenting in patients with a contralateral internal carotid artery occlusion［J］. J Vasc Surg， 2013， 58（3）： 794-797.

11 Tedesco MM， Coogan SM， Dalman RL， et al. Risk factors for developing postprocedural microemboli following carotid interventions［J］. J Endovasc Ther， 2007， 14（4）： 561-567.

12 Rosenkranz M， Thomalla G， Havemeister S， et al. Older age and greater carotid intima-media thickness predict ischemic events associated with carotid-artery stenting［J］. Cerebrovasc Dis， 2010，30（6）： 567-572.

13 Bijuklic K， Wandler A， Varnakov Y， et al. Risk factors for cerebral embolization after carotid artery stenting with embolic protection：a diffusion-weighted magnetic resonance imaging study in 837 consecutive patients［J］. Circ Cardiovasc Interv， 2013， 6（3）：311-316.

14 Stojanov D， Ilic M， Bosnjakovic P， et al. New ischemic brain lesions on diffusion-weighted MRI after carotid artery stenting with filter protection ： frequency and relationship with plaque morphology［J］.AJNR Am J Neuroradiol， 2012， 33（4）： 708-714.

15 Szikra P， Boda K， Rarosi F， et al. Aortic arch and common carotid artery plaques with soft components pose a substantial risk of cerebral embolization during carotid stenting［J］. Interv Neuroradiol， 2016，22（4）： 438-444.

16 Gröschel K， Ernemann U， Schnaudigel S， et al. A risk score to predict ischemic lesions after protected carotid artery stenting［J］. J Neurol Sci， 2008， 273（1-2）： 112-115.

17 Field AE， Coakley EH， Must A， et al. Impact of overweight on the risk of developing common chronic diseases during a 10-year period［J］. Arch Intern Med， 2001， 161（13）： 1581-1586.

18 Purandare N， Burns A， Morris J， et al. Association of cerebral emboli with accelerated cognitive deterioration in Alzheimer's disease and vascular dementia［J］. Am J Psychiatry， 2012， 169（3）： 300-308.

19 Markus HS， King A， Shipley M， et al. Asymptomatic embolisation for prediction of stroke in the Asymptomatic Carotid Emboli Study（ACES）： a prospective observational study［J］. Lancet Neurol，2010， 9（7）： 663-671.

20 Purandare N. Preventing dementia： role of vascular risk factors and cerebral emboli［J］. Br Med Bull， 2009， 91 ： 49-59.

21 Purandare N， Burns A. Cerebral emboli in the genesis of dementia［J］.J Neurol Sci， 2009， 283（1-2）： 17-20.

22 Hitchner E， Baughman BD， Soman S， et al. Microembolization is associated with transient cognitive decline in patients undergoing carotid interventions［J］. J Vasc Surg， 2016， 64（6）： 1719-1725.