他克莫司眼液治疗春季卡他性角结膜炎的初步观察

汤静 韩宇 万奇 叶宏权

春季卡他性角结膜炎(vernal keratoconjunctivitis,VKC)是一种常见于儿童和青少年的过敏性眼表疾病。常运用抗过敏眼液治疗能控制症状,但难以对患者睑结膜面增生乳头有效治疗,应用激素类药物进行治疗又有激素性青光眼发生之虞。我科于2014年8月至11月对17例春季卡他性角结膜炎患儿运用0.1%他克莫司眼液治疗,观察总结如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

2014年8月至11月,选取我科门诊确诊为春季卡他性角结膜炎(睑结膜型为主)患儿17例(34眼)。其中男性11例(22眼),女性6例(12眼)。年龄4～17岁,平均年龄10±6.2岁。病程3个月～2年。17例患儿中8例曾进行过皮质类固醇眼液和抗过敏眼液治疗,有4例患儿有激素性高眼压病史。分别有眼痒、眼红、有或无眼分泌物、喜揉眼乱眨眼等症状,体征主要以睑结膜乳头中小型增生明显,角膜缘无或轻度充血者,其中巨大乳头者1例(2眼),合并角膜上皮散在荧光素点状着色3例(6眼)。

1.2 治疗方案

入选者均停用原有药物1周以上眼压正常者。双眼给予0.1%他克莫司眼液(塔克司)2次/天,0.3%玻璃酸钠眼液6次/天。治疗后1周、2周、1个月、2个月进行复查。

1.3 观察内容

(1)症状:眼痒、眼红、眼分泌物、喜揉眼乱眨眼等。(2)睑结膜面情况:充血、增生乳头扁平化和消退、睑结膜血管纹理清晰度。共聚焦显微镜检查表现。(3)角膜情况:角膜缘充血、角膜上皮荧光素点状着色。(4)不良反应。

2 结果

17例患儿治疗后1周有13例患儿症状缓解,占76%。2周睑结膜增生乳头开始扁平化部分消退者10例,占59%。原3例合并散在点状上皮角膜炎患儿,角膜上皮荧光素着色阴性。治疗1个月睑结膜面增生乳头基本消退,血管纹理较清晰有一定光洁度者11例,占65%(见彩图)。2个月症状体征均好转者13例,占76%。共聚焦显微镜观察到:治疗前睑结膜内有大量树突状细胞和炎性细胞,随着治疗进展,树突状细胞和炎性细胞明显减少。治疗期间病情反复者1例,占6%。分别先后有5例(占29%)患儿出现0.1%他克莫司眼液点眼后一过性刺痛感,点药数小时后有眼泪增多甚至外溢现象,但患儿均未间断或停药。

3 讨论

有报道[1]全球约有20%的人患有过敏性角结膜炎。春季卡他性角结膜炎发病以儿童和青少年为主[2],是一种春夏季为主,反复发作的自身免疫性角结膜炎,与l型、IV型超敏反应共同作用有关,主要累及结膜和角膜。表现为睑结膜的乳头增生,甚至巨乳头和角膜缘的胶冻样增生,有的合并角膜损伤。与肥大细胞及嗜酸性粒细胞脱颗粒使成纤维增殖,胶原沉淀在上皮及上皮下,结膜和角膜缘营养改变和纤维化有关[3]。故去除过敏原、抗免疫和控制症状为治疗原则。临床上主要运用肥大细胞稳定剂、组胺拮抗剂、糖皮质激素、免疫抑制剂等眼液局部治疗。肥大细胞稳定剂能稳定肥大细胞脱颗粒,防止组胺或其他过敏介质释放,抗组胺药可拮抗已经释放的炎症介质的生物学活性,在减轻患者症状方面作用突出;糖皮质激素可抑制肥大细胞介质的释放、阻断炎症细胞的趋化、减少结膜中肥大细胞及嗜酸性粒细胞的数量,抑制磷脂酶A2,能迅速缓解症状和体征,但是长期使用后所带来的严重并发症让临床医生颇为顾虑。免疫抑制剂环孢素A能使VKC的结膜结缔组织细胞增殖和迁移明显降低并且介导纤维变性组织的凋亡,但对眼部组织的刺激性和较高的复发率在临床应用中受限。

他克莫司(Tacrolimus,FK-506),是从放线菌Streptomyces tsukubansis中提取的大环内酯类强效免疫抑制剂,通过抑制脱磷酸酶的钙调神经磷酸酶特异性地阻碍T细胞活化,抑制Th细胞释放IL-2,IL-3,IL-4,IFN-Y,以及抑制IL-2R的表达而发挥免疫抑制作用[4-5]。体外环境中作用是环孢霉素的30～100倍,体内环境的作用是环孢霉素的10～20倍[6]。国外报道VKC治疗中0.1%他克莫司眼液优于2%环孢霉素眼液[7]。他克莫司在眼科先主要用于角膜移植术后抗排斥反应,也用于难治性免疫排斥反应或环孢素不良反应后的有效治疗[8-10],它对难治性眼表感染性疾病、干眼等治疗也明确有效[11-14]。VKC结膜组织病理学特点主要为CD4+T辅助淋巴细胞浸润,T细胞介导的细胞免疫反应在VKC中发挥重要作用。已有0.05% FK-506治疗难治性VKC症状和体征改善的报道[15]。但药物浓度较低,需要用药时间较长。国内目前仍以肥大细胞稳定剂、组胺拮抗剂及糖皮质激素作用治疗VKC的主打药物。但对VKC乳头消除,角膜并发症很难治愈,采用放疗、冷冻、手术等治疗方法也只能暂时缓解症状,且可能造成如瘢痕、睑内翻倒睫、干眼等系列并发症。国内外有报道奥洛他定联合他克莫司治疗VKC[16-17],但与单用他克莫司作用相当[16]。

本研究通过运用0.1%他克莫司眼液(塔克司)针对VKC睑结膜型治疗观察证实,在用药1周后眼痒眼红症状76%的患儿得到明显缓解,治疗2周后59%的患儿睑结膜面增生乳头也从中央部分开始逐渐变小消退,充血减轻,之前合并散在点状上皮角膜炎患儿,角膜上皮荧光素着色转为阴性。持续1个月治疗后65%的患儿其睑结膜面中小增生乳头基本消退,中央基本恢复正常血管清晰纹理和光泽。再巩固治疗到2个月后,有76%的患儿症状和体征均好转。通过共聚焦显微镜观察治疗前后睑结膜中树突状细胞和炎性细胞,随着病情好转明显减少,提供了局部炎症控制的客观依据。其中那1例巨大乳头患儿经2个月治疗后症状缓解,角膜好转,睑结膜乳头明显变小减少,但未完全消退。还有1例患儿治疗中因哮喘发作后眼部病情反复。整个治疗中主要的不良反应有5例(占29%)患儿在点眼后述有一过性眼部刺痛感,但能耐受。并且点药数小时后有眼泪增多甚至外溢现象。但治疗2月停药后眼部不适反应全部消失。我们初步得出,0.1%他克莫司眼液治疗VKC(睑结膜型)中等严重程度的患儿2个月左右,大部分能获得较为显著稳定的疗效。对有激素引起高眼压隐患的患儿可能是理想安全的选择。当然,由于样本量还小,又因药物价格昂贵,更长时间的运用观察受到一定的限制。所以还有待进一步做更细更深入的临床观察研究工作。