Castleman病临床病理分析

王春艳，古庆家

(1.遵义医学院，贵州 遵义 563000；2.四川省人民医院耳鼻咽喉头颈外科，四川 成都 610072)

Castleman病是一种临床罕见的无典型特征的淋巴结增生性疾病，又被称为巨大淋巴结病、或血管滤泡性淋巴组织增生、淋巴结错构瘤等。其病理表现为不同程度增生淋巴滤泡、血管及浆细胞，临床上以深部或浅表淋巴结显著肿大为特点，部分病例可伴全身症状和(或)多系统损害。由于该病缺乏临床特点、影像学表现无异质性，且针吸病检组织细胞较少、不易诊断，术前诊断一般较为困难，临床上容易造成误诊和漏诊。现收集我院2006年8月至2017年7月期间收治的9例Castleman病患者的临床资料，并结合相关文献进行分析。

1 资料与方法

1.1一般资料收集2006年8月至2017年7月间在我院住院诊治为Castleman病的9例患者的临床资料，均经手术切除肿大淋巴结或取活检，术后病检及免疫组化证实为Castleman病。

1.2方法回顾性分析9例CD患者的临床特点、治疗及预后。

2 结果

2.1临床特点9例患者中男5例，女4例；年龄23～57岁，中位年龄45岁；病程10天至4年，平均病程1.1年，每例患者最大肿物大小在2.3 cm×1.5 cm×1.0 cm～7.8 cm×5.2 cm×5.0 cm。9例中以发现局部肿大包块为主诉的5例，其中表现为颈部淋巴结肿大的4例，体检发现纵膈淋巴结肿大的1例；以颜面水肿、心累等症状为主诉来就诊的2例，均表现为双侧腋下多个淋巴结肿大，伴多浆膜炎、慢性肾功能障碍等；因腹胀、黑便就诊的1例，表现为双侧腋下淋巴结肿大，伴肝炎、肺炎，急性消化道出血等；因咳嗽、咳痰就诊的1例，入院后检查出纵膈淋巴结肿大。9例患者HIV检查均为阴性。9例患者根据临床分型分为：局灶型(LCD)6例(66.6%)，表现为局部淋巴结肿大、临床和影像学检查无其他部位淋巴结肿大，其中为纵膈淋巴结肿大者2例，颈部局灶性淋巴结肿大4例；多中心型(MCD)3例(33.3%)，表现为临床及影像学检查见多个部位淋巴结肿大，其中至少一个部位淋巴结经病理检查确诊为Castleman病，或伴浆膜腔积液、肾功能下降等并发症。LCD发病率高于MCD。9例中6例患者均行肿大淋巴结切除术、完全切除肿块；3例患者行局部肿大淋巴结活检术，术后配合内科综合治疗，其中1例患者治疗期间自动出院。所有组织行病理常规染色及免疫组化。

2.2病理结果9例患者中透明血管型(hyaline vascula，HV)6例，其镜下特点为淋巴结内淋巴滤泡增生，滤泡中心血管增生呈玻璃样变，生发中心变小，外套层小淋巴细胞成同心圆排列似“洋葱皮”样，以及“棒棒糖”样表现，如图1；免疫组化表现多为CK(-)、CD3 CD5及CD45 T细胞(+)、CD20 B细胞(+)、CD21 FDC网(+)、CD34 血管(+)、Ki-67 多<10%、κ(+)、 λ(+)、CD138 浆细胞多为(-)，其中病例9表现为CD34和CD138均(+)。浆细胞型(plasma cells，PC)3例，其镜下特点为无明显的玻璃样变性和“洋葱皮”样改变，滤泡间大量成熟浆细胞弥漫增生，如图2；免疫组化为CK(-)、CD3 CD5及CD45 T细胞(+)、CD20 B细胞(+)、CD21 FDC网(+)、CD34 血管(-)、CD138 浆细胞(+)、Ki-67 多>10%、κ(+)、 λ(+)；9例患者中无混合型病例；HV型发病率略高于PC型。

图1 Castleman病局部肿大淋巴结病理改变 (HE染色，×100) a：透明血管型，箭头示“洋葱皮”样表现。b：浆细胞型，箭头示淋巴滤泡增生，周围浆细胞浸润

2.3随访及预后对9例患者进行电话或门诊随访，随访截止至2017年6月，随访时间7～113月，中位随访时间102月。其中6例LCD型无复发；2例MCD型综合治疗后症状缓解，病例5出院后6月症状反复，再次综合治疗后好转；1例MCD型患者治疗期间症状无缓解时要求自动出院，失访。

3 讨论

Castleman 病是以淋巴结肿大为特点的介于良恶性之间的淋巴结增生性疾病，多以无痛性淋巴结肿大或不明原因的巨大肿块为特点，可发生于全身任何部位[1]，以纵膈、腹部、颈部、腋窝、腹股沟等部位多见，也可涉及肺、心包、鼻咽部等结外器官或组织[2]。早在 1954 年Castleman 等[3]第一次报道了其病理特征，之后又在1956年报道了13例此病种并总结了这类疾病的临床特征[4]，由此命名为 Castleman 病。目前研究认为CD是一种临床少见的、病因不明的反应性淋巴结增生病，各个年龄阶段皆可发病，目前研究报道中成年人多见，男女发病率无明显差异，与此次研究结果一致，另有文献报道女性发病率略高于男性[5，6]，研究结果的差异可能与CD属于罕见疾病、国内外各研究的病例数较小有关。CD可按临床类型分为2型：LCD和MCD。按照其病理特点分为3型：透明血管型(HV)、浆细胞型(PC)、混合型(Mix)。国内资料报道[7]，HV 型临床较常见，约 80% ～90%，临床多为LCD，常表现为单一部位淋巴结无痛性肿大，一般无全身症状；PC 型所占比例约 10% ～20%，临床多为MCD，表现为多部位淋巴结肿大，可伴发全身症状如发热和肝脾肿大、低蛋白血症、胸腹水、高 γ 球蛋白血症和贫血，以及肾损害等。国外学者报道，透明血管型发病率约48%、浆细胞型约占48%、混合型较少、约占4%[8]。此次研究发现透明血管型占66.7%，浆细胞型占33.3%，和国内相关资料相近。

3.1Castleman病的发病机制CD的病因及发病机制目前尚不十分清楚，根据近年来研究分析，可能与病毒感染、细胞因子调节异常及血管增生等因素有关：①病毒感染：近年来研究比较倾向于探讨人类疱疹病毒8 (HHV-8) 和人类免疫缺陷病毒 (HIV) 感染与CD的关联，有学者建议将MCD 分为 HHV-8 相关性和 HHV-8 阴性两种类型；报道指出通过对 HHV-8 相关性CD患者的骨髓活检标本进行检测，发现其主要表现特征为骨髓浆细胞反应性增生，推测其具有一定的诊断价值[9]。②免疫缺陷与免疫调节异常：研究发现196例MCD患者中有140例合并有HIV感染[10]，并且合并HIV感染的MCD还具有侵袭性；多数PC型CD患者可合并自身免疫性疾病如SLE、特发性血小板减少性紫癜、POEMS 综合征、类风湿关节炎等并发症；提示免疫力下降或者免疫调节功能异常，可导致CD病情加重、免疫功能异常可能参与CD的疾病发生发展过程[11，12]。③细胞因子：文献报道IL-6、IL-5、IL-10可能参与MCD的发生[13，14]，其中IL-6 在该病发病机制中起重要作用。然而由于缺少全面大量的研究，这些因素与CD发病的机制仍无明确论证，有待进一步的研究。

3.2Castleman病的临床特征及病理、基因、影像学特征CD的临床表现无典型性，一般起病隐匿、常呈惰性发展、病程较长，临床表现为无痛性淋巴结肿大。此次研究病例多为无意间或体检时发现局部包块，或因并发症去就医。研究发现[15]，LCD多发生于中青年，HV型较多，可无全身症状，肿块过大时可压迫临近组织器官、引起相应症状，多数患者也是因此就医。此次研究中LCD患者发病年龄23～56岁，其中病例9患者肿块已压迫推挤颈内静脉，实验室检查无异常，与国内外相关研究结果一致。MCD多发于老年，多为PC型，表现为多部位淋巴结肿大，是一种全身弥漫性淋巴结病，临床表现常具有侵袭性，病人多有发热、乏力、消瘦、贫血等症状，此外还可能伴有并发症，如肾病综合征、SLE、口腔炎、特发性血小板减少性紫癜、POEMS综合征、干燥综合征、副肿瘤性天疱疮等。根据报道，MCD患者伴随肾损害的比率较高[6]。此次研究中3例MCD患者均表现为全身多系统并发症。

病理检查和免疫组化是诊断CD的主要依据。其病理分型为：透明血管型、浆细胞型、混合型。CD主要病理形态学改变是具有完整淋巴组织结构、淋巴滤泡增生和小血管肿瘤样增生，而针吸活检无法观察完整的淋巴组织结构，这也是针吸活检不易诊断的原因。其不同类型之间的特点为：HV型镜下特点为淋巴滤泡增生，玻璃样变的滤泡中心血管增生，血管外套层淋巴细胞成同心圆排列、形成类似“洋葱皮”样或“棒棒糖”样。PC型特点为无明显的玻璃样变性和“洋葱皮”样改变，但具有大量成熟浆细胞增生。混合型则包含上述两种特征。本次研究结果发现，HV型CD免疫组化表现为CD34(+)、Ki-67多<10%；PC型CD免疫组化表现为CD138(+)、Ki-67多>10%；HV型和PC型CD20、CD3 CD5、κ 、λ均为(+)，无特异性，CD21阳性阴性率无特异性。刘洁等[16]研究发现发现CD31和CD34有助于HV-CD诊断，CD138有助于PC-CD诊断；这与本次研究结果一致。

CD的影像学检查并无特异性，但也可根据其CT及B超表现结合临床作为诊断参考。其CT 表现无特异性，为均匀密度、可表现为局灶肿块性圆形或椭圆形的软组织密度影[17]，部分呈浅分叶状，部分有斑点状或分支样钙化，其钙化影可能与增生毛细管壁增厚、伴有玻璃样变性、纤维化变性等有关，病灶体积较大时对周围组织或器官有不同程度推挤、压迫征象。此次研究资料显示，9例CD患者中CT表现多为密度均匀软组织影，部分可见钙化影。有研究证实CT 增强扫描时病灶的强化程度与病理分型有关，可用于鉴别HV型CD和PC型 CD，HV型动脉期和静脉期 CT 值均高于浆细胞型，且从平扫到动脉期 CT 上升值也大于浆细胞型 CD[18]。王姝等[19]经18F-FDG PET/CT显像发现CD病灶有中等程度的代谢增高，提示18F-FDG PET/CT显像对CD的诊断有价值。CD的超声检查常表现为包膜清晰、血流分布部分呈边缘型、部分呈门型还有一部分呈混合型、血供丰富，淋巴结内可见点状血流信号，并无特异性。

3.3Castleman病的诊断及鉴别诊断由于缺乏典型的临床特征及影像实验室特点，CD的术前诊断相对困难，因此临床医生有必要加强对该病的认识，提高对该病的诊疗水平。Frizzera 等[20]在1988提出了沿用至今的CD诊断标准：LCD：单一部位淋巴结肿大，组织病理学上具有特征性增生，除外可能的原发病，多无全身症状，贫血、免疫球蛋白升高等(PC型除外)，肿物切除后可长期存活。MCD：具有特征性组织病理学改变，显著淋巴结肿大累及外周淋巴结，有多系统受累表现，排除其他病因，手术、放疗、化疗仅获部分缓解。一般临床遇到以上几点应该考虑该病的可能。由于针吸活检组织量极少且肿块部分切除未能完整切除肿瘤、不利于病理形态观察分析，术前活检术可能诊断率不高、容易造成误诊漏诊。此次报道病例9患者前后经历四次活检均未确诊，最后通过完整切除肿块后确诊。该病最终是依靠病理及免疫组化进一步明确诊断，且尽量完整切除肿块，利于诊断。还应注意与以下疾病相鉴别：淋巴结转移性癌、淋巴结结核、霍奇金淋巴瘤、血管免疫母细胞性 T 细胞淋巴瘤、胸腺瘤、滤泡性淋巴瘤等。

3.4治疗及预后对于LCD的治疗，一般首选手术彻底切除肿大淋巴结，预后良好、复发率小，此次研究中6例LCD型患者，术后恢复良好，随访无复发，符合此结论。对于肿块过大不能彻底切除或有手术禁忌者，可考虑放疗，放疗对局限性PC型疗效较佳、局限性HV型效果较差，放疗剂量一般采用30～45 Gy。对于MCD 采用综合治疗，也可手术切除肿大淋巴结改善压迫症状，其全身症状也可得到缓解；但常因其多部位淋巴结肿大，手术彻底切除可能性小，可选化疗，常用方案为CHOP和COP，其中CHOP效果较好、临床常用；也可采用激素治疗，有激素治疗后发热减轻、肿块减小的案例[21]。对于手术难以完整切除肿物者，报道称造血干细胞移植对MCD亦有效[22]；也有采用抗人 IL-6 受体的人源化单克隆抗体、沙利度胺、全反式维 A 酸等药物治疗的[23，24]。此外有学者报道[25]用靶向药物治疗及自体干细胞移植治疗等也有一定疗效，但尚处于临床试验阶段，治疗效果及不良反应有待进一步观察。LCD通过手术治疗多可治愈，高润涛等[26]发现一例CD 从LCD向MCD转变，提示局限型可能是疾病的早期表现。由于病例太少不具有代表性，有待临床应长期随访研究发现疾病的临床规律。MCD则病情复杂，预后较差，可转化为霍奇金淋巴瘤[27，28]，或者转变为恶性淋巴瘤、浆细胞瘤及 Kaposi 肉瘤等，故要长期随访。

综上所述，Castleman病临床少见，且不易诊断，临床医生的经验、知识及判断在对疾病的诊治中有着非常重要作用，因此，熟悉CD的临床表现、影像学特点及病理表现，有助于该病正确及时诊断。临床遇到淋巴结肿大且除外原发疾病、伴或不伴全身症状，无法明确诊断时，可考虑行手术切除肿块，术后行病检确诊。尤其是局灶型患者的情况，彻底手术切除肿块是治疗该病的最佳方法，且预后良好。

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