胸腺肽α1用于肿瘤化疗患者疗效及生存预后的Meta分析

刘 欢，郭西芮，吴行伟，熊 欢，龙恩武，3

(1.电子科技大学医学院，四川 成都 611731；2.四川大学华西药学院，四川 成都 610041；3.四川省医学科学院·四川省人民医院药学部，个体化药物治疗四川省重点实验室，四川 成都 610072)

胸腺肽α1(thymosin α1，Tα1)能调节T细胞亚群比例、促进B细胞分化、增强巨噬细胞功能、改善肿瘤患者的细胞免疫系统功能[1～4]。2011年Wolf 等[5]发表在Cochrane的系统评价文章中回答了Tα1能提高放化疗患者的反应性和耐受性。肿瘤预后的好坏影响患者的生活质量[6]，但未有研究系统评价Tα1是否可以影响肿瘤患者生存预后。此外生存资料数据合并是一个棘手的问题，由于原始数据较难获得，大多无法直接获得其效应量及可信区间[7]。本研究对Kaplan-Meier生存曲线中有效数据进行提取并计算，并使用危险比(hazard ratio，HR，Cochrane系统评价手册推荐[8])为生存资料测量指标，系统评价标准化疗方案联合Tα1能否改善肿瘤患者的生存预后情况，即延长总生存期(overall survival，OS)危险比和无进展生存期(progression-free survival，PFS)危险比，以期为临床实践提供依据。

1 材料与方法

1.1检索策略计算机检索Pubmed、EMBASE、Cochrane Library、Web of Science、中国期刊全文数据库(CNKI)、中国生物医学文献数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方中文科技期刊全文数据库(WANFANG)，文献检索时限均从建库到2017年7月，RCT检索策略遵循Cochrane系统评价手册5.1.0，所有检索策略通过多次预检索后确定。检索词为(thymosin alpha1 OR thymosin α1 OR thymalfasin OR maipuxin OR zadaxin)AND AND chemotherapy，(胸腺肽alpha1或者胸腺肽α1或者胸腺法新或者迈普新或者日达仙)并且化学治疗。

1.2纳入与排除标准

1.2.1文献纳入标准 ①试验类型为随机对照试验(randomized controlled trial，RCT)。②研究对象为接受标准化疗的成人(年龄>18岁)恶性肿瘤患者，不论肿瘤类型、病程分期和前期治疗情况。③干预措施：试验组采用标准化疗方案+Tα1；对照组采用标准化疗方案+安慰剂或空白。④结局指标中含有疗效及预后指标：1年生存率；有效率：以完全缓解+部分缓解(CR+PR)为有效指标来计算有效率；总生存期危险比(hazard ratio，HR)；无进展生存期危险比(或含Kaplan-Meier曲线图可间接计算出相应数据)。文中未直接报道5年生存期，通过半年或1年的生存率生成的Kaplan-Meier生存曲线来估算5年生存率，与现实可能存在较大偏差，故本文未纳入5年生存期。

1.2.2文献排除标准 ①综述及病例报告，只有摘要而缺乏全文的文献；②未报道生存资料或没有给出生存曲线的研究。

1.3文献筛选与资料提取两位研究者分别筛选符合纳排标准的研究，提取完成后交叉核对纳入研究的结果，对有分歧的意见通过小组讨论或由第三方决定。提取的信息资料主要包括：①一般资料：题目、作者姓名、发表日期、文献来源等；②研究特征：研究对象的基本特征、患者例数、年龄、肿瘤类型、分期及干预措施；③结局指标；④方法学质量评价的指标。

1.4质量评价按照Cochrane评价手册5.1.0评价RCT质量的评价标准[7]，2位评价员独立对纳入文献，根据质量评价标准进行评价：①随机序列生成；②分配隐藏；③对患者、试验人员实施盲法；④对结局评估者实施盲法；⑤结果数据完整性；⑥选择性报告；⑦其它偏倚。针对每一项研究结果，对上述7条标准做出“是”(低度偏倚)、“否”(高度偏倚)和“不清楚”判断。完全满足上述7条质量标准，质量为A级；≥上述1条描述不清楚者，质量为B级；≥上述1条未描述者，质量为C级。

1.5统计学方法采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3软件进行分析，根据异质性检验的结果，选择统计模型。采用方差倒数法合并效应量HR及其95%CI，计数资料采用风险比(risk ratio，RR)合并。各研究间的异质性采用Q检验和I2检验，当各研究间无统计学异质性(P> 0.1，I2<50%)，采用固定效应模型；若研究间存在统计学异质性(P< 0.1，I2>50%)，分析其异质性来源，对可能导致异质性的因素亚组分析，检查是否含有临床异质性时，若两项研究组之间无临床异质性但存在统计学异质性，采用随机效应模型进行分析。异质性源于低质量研究，则进行敏感性分析。当两组间异质性过大或无法找寻数据来源时，采用描述性分析。

2 结果

2.1纳入研究特征本次研究最终纳入7篇[3，9～14]符合条件的文献，共纳入517例患者(文献检索及筛选流程见图1，纳入研究的文献基本特征见表1。7项研究均报道了生存曲线，仅有1项研究[11]报道了HR值。纳入的研究均为RCT，其中2项研究[3，11]采用随机数字表法，1项研究[9]采用信封法，1项研究[10]采用抽签法；7项研究均未描述是否对分配方案进行隐藏、是否有测量偏倚和是否有其他偏倚；1项研究[4]的表述可推断出是实施盲法；3项研究[4，13，16]报道了缺失数据，其中1项[3]进行了意向性治疗分析；有2研究[10，12]的表述可推断出其很可能存在选择性报告(报告一个或多个主要结局指标未预先设定)。本研究纳入的7篇RCT研究，5项研究[3，9，11，13，14]被评为B级，2项研究被[10，12]评为C级，文献质量评价见表2。纳入研究均提及随机分配，均未描述是否对分配方案进行隐藏、是否有测量偏倚；6项研究[9～14]未描述盲法，4项研究[10，12～14]未报道缺失数据或原因。

图1 文献检索及筛选流程图

纳入研究实验数胸腺肽α1对照组肿瘤类型肿瘤分期干预手段治疗组对照组使用胸腺肽α1 (剂量/时间)随访时间(月)生存分析HR值来源GishRG20091411肝癌Ⅰ～ⅢTACE+ 胸腺肽α1TACE1.6 mg,皮下注射,5次周,24周30OS生存曲线提取何东20152516小细胞肺癌/EP+ 胸腺肽α1EP1.6 mg,皮下注射,3次周,12周4～23OS、PFS生存曲线提取Maio M 20109797转移性黑素瘤ⅣDTIC+IFN-α +胸腺肽α1DTIC+ IFN-α1.6 mg,皮下注射,第8～11天和第15～18天)/化疗周期14.9～56.5OS、PFS文献报道史志萍20083030结肠直肠癌/卡培他滨 +胸腺肽α1卡培他滨1.6 mg,皮下注射,隔日一次,12周3～12OS生存曲线提取王慧敏20052020非小细胞肺癌Ⅲ～ⅣMVP/NIP+ 胸腺肽α1MVP/NIP1.6 mg,皮下注射,qd化疗前4天开始每日一次,3次/周,3周28～52OS生存曲线提取肖立俊20163027胃癌ⅢB～Ⅳ SOX+ 胸腺肽α1SOX1.6 mg,皮下注射,2次/周,6个月7～19OS、PFS生存曲线提取赵明利20145248非小细胞肺癌ⅢB～ⅣTP/NP/GP/DP +胸腺肽α1TP/NP/GP/DP1.6 mg,皮下注射,隔日一次/化疗周期间隔,4-16周2～23OS生存曲线提取

2.2Meta分析结果化疗方案联合Tα1与单用化疗方案相比：在有效率方面差异有统计学意义(P< 0.05)，提示化疗方案联合Tα1可提高肿瘤患者治疗的有效率；在1年生存率方面差异有统计学意义(P< 0.05)，提示化疗方案联合Tα1可提高肿瘤患者的1年生存率；在OS危险比方面差异有统计学意义(HR=0.73，95%CI：0.62～0.87，P< 0.001)，提示化疗方案联合Tα1在OS上预后较好，可延长肿瘤患者的总生存期；在PFS危险比方面差异有统计学意义(HR=0.83，95%CI：0.73～0.95，P< 0.01)，提示化疗方案联合Tα1在PFS上预后较好，可延长肿瘤患者的无进展生存期。见表3。

表2 纳入文献的质量评价Cochrane风险偏倚评估

表3 Meta分析结果

2.3敏感性分析7项RCT试验同质性较好，排除2篇可能存在报告偏移的文献[10，12]来检测其对结果的影响。有效率方面的Meta分析结果有统计学结果有变化，其P值由0.03变为0.09，见图2。OS方面的Meta分析结果未发生实质性变化，见图3。其余合并效应量的统计学结果均未发生改变，结果整体稳定性较好。由于研究小于10篇，故没有采用漏斗图评估发表偏移。

图2 有效率敏感性分析森林图

图3 OS敏感性分析森林图

3 讨论

Tα1在临床肿瘤治疗中的应用越来越广泛，有研究表明Tα1可以减少体外和体内肿瘤细胞的生长[15]，并有RCT研究证明Tα1在非小细胞肺癌[16]、肝细胞癌[17]和恶性肿瘤黑色素瘤[11]等的治疗中具有改善免疫功能、抑制肿瘤复发和转移、提高恶性肿瘤缓解率、减轻放疗及化疗引起的不良反应、增强抵御感染的能力等作用。本研究在1年生存期、OS危险比、PFS危险比方面差异有统计学意义，在有效率方面虽然排除2篇可能存在报告偏移的文献后结果由P= 0.03变为P= 0.09，可能符合纳入条件的临床试验人数偏少，P在0.05附近需要扩大样本数据来验证提高统计检测效能。

目前胸腺肽α1的使用时间仍然没有定论。免疫药物会扰乱正常的免疫功能[18]，当防御功能过高，可导致机体发生变态反应；稳定功能发生紊乱时，可引起自身免疫性疾病。肿瘤患者使用胸腺肽α1多是辅助化疗，随化疗周期使用，使用时间多为一年。长期使用胸腺肽α1的安全性需要长期的临床研究来验证。

有关肿瘤患者预后的临床试验，主要的研究指标为OS或PFS，虽然生存数据的系统评价在预后研究中应用广泛，但由于生存资料原始数据通常较难获得，许多研究无法直接获得其效应量及其可信区间。本研究对Kaplan-Meier生存曲线中有效数据使用Engauge Digitizer软件进行提取，并计算危险比HR值。系统评价化疗方案联合Tα1改善肿瘤患者的生存预后情况。有效率和1年生存率的Meta分析结果提示：与单用化疗方案相比，联合Tα1可以提高肿瘤患者的治疗有效率和1年生存率；对生存预后指标OS的危险比和PFS危险比方面的结果提示化疗方案联合Tα1可以延长肿瘤患者的OS和PFS。

综上所述，本研究纳入以OS和PFS的危险比为主要结局指标的研究合并效应量，结果提示在标准化疗的基础上使用Tα1可以提高近期有效率、改善肿瘤患者的生存预后、提高患者的生存质量。但尚需更多大规模、多中心、高质量的生存资料方面的临床研究验证Tα1在肿瘤患者长期生存预后方面的作用。

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