替吉奥(S-1)诱导及同步放化疗治疗老年局部晚期鼻咽癌患者近期疗效观察

敖 睿，朱学强，刘 浩，蔡丽君，杨 柳

(四川省医学科学院·四川省人民医院肿瘤科，四川 成都 610072)

鼻咽癌是一种头颈部较为常见的恶性肿瘤，鼻咽癌的发病区域有比较明显的地域特征，欧美地区发病率0.4/10 万，东南亚发病率则较高(4.3/10 万)。我国鼻咽癌发病率为1.9/10 万，明显高于世界平均水平。全世界每年新发病例约8万人，由于我国人口基数庞大，每年新发病例占全球新发病例的38.29%[1，2]。随着年龄的增加，鼻咽癌发病率及死亡率有逐渐增加的趋势[3]。随着我国人口老龄化的加重，老年鼻咽癌发病率有可能进一步增加。鼻咽癌的主要治疗方式为放疗为主的局部治疗手段配合化疗及分子靶向治疗，但分子靶向药物价格昂贵，临床使用患者比例相对较小，更多的患者选择放疗配合化疗。但是多药联合诱导化疗及以顺铂为基础的同步放化疗患者反应较大，尤其对于老年人来说接受困难，所以本研究采用替吉奥单药诱导及同步放疗治疗鼻咽癌，现总结如下。

1 资料与方法

1.1一般资料选取2014年11月至2017年5月我院收治的老年局部进展期鼻咽癌患者30例，均病理证实为鼻咽癌，其中男21例，女9例，年龄均大于65岁，中位年龄68.3岁；非角化型癌22例，角化型鳞状细胞癌6例，基底细胞样鳞状细胞癌2例。患者分期按照AJCC第7版分期，分为Ⅲ ～ Ⅳa 期，PS评分1～2分，所有患者均为初治患者，治疗前常规行血常规肝肾功及心电图检查，排除放化疗禁忌症，并行影像学检查排除远处转移。治疗前患者或家属均签署治疗同意书。

1.2治疗方法替吉奥单药诱导化疗方案：替吉奥(江苏恒瑞公司，艾奕)，每天60 mg/m2，餐后口服，每天分成两次口服，连服14天后休息1周，三周为一个疗程。患者放疗前诱导化疗两个周期。放疗方法：患者均为仰卧位，头朝机头，双手体侧，头颈肩热塑膜固定，CT模拟机行CT扫描定位，扫描范围：头顶至锁骨下，所有患者均采用增强扫描，扫描层厚3 mm。靶区勾画采用ECLIPSE计划系统并行放疗计划设计，放疗以瓦里安TRUEBEAM机器放疗，其中采用固定野调强治疗的患者14例，采用旋转调强治疗的患者16例。放疗剂量：计划肿瘤区(Planning Gross Tumor Volume，PGTV)：70～72 Gy/32～33F；计划淋巴结区(Planning Gross Tumor Volume of Node，PGTVnd)：66～70 Gy/32～33F；计划临床高危区定义为PCTV1(Planning Clincial Target Volume1，PCTV1)，处方剂量60～64 Gy/32～33F；计划临床低危区定义为PCTV2(Planning Clincial Target Volume1，PCTV2)，处方剂量56～58 Gy/32～33F。患者从放疗第一天开始同步替吉奥化疗，化疗方法同诱导化疗方案，放疗期间一共同步两个周期化疗。

1.3观察指标患者治疗完成情况，近期疗效评价及毒副反应评价。所有患者均在放疗结束后3月进行影像学评价，复查影像学方法与治疗前影像学检查方法一致，如患者治疗前采用的增强MRI检查，复查也采用增强MRI检查，如患者治疗前采用的是增强CT检查，疗效评价也采用增强CT检查。疗效评价标准采用世界卫生组织(WHO)实体肿瘤评价标准，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(PR) 和进展(PD)，CR + PR为有效。病变完全消失为CR；肿块缩小 50% 以上为PR；肿块缩小不到 50% 或增大未超过 25% 为PR；肿瘤增大超过 25% 或出现新病变为PD。毒性反应评价标准：毒副反应采用WHO分级标准进行分级。

2 结果

2.1治疗完成情况所有患者均完成2个周期的诱导化疗，且均完成放疗，其中24例(80%)患者完成两个周期的同步放化疗，6例(20%)未完成两个周期的同步放化疗。

2.2近期疗效评价治疗后患者的CR56.7% (17/30) 、PR 43.3% (13/30) 、SD 0.0% (0/30)，近期有效率达到100%。

2.3毒副反应评价采用替吉奥单药诱导化疗及同步放化疗在老年鼻咽癌患者总体副反应较轻，主要副反应仍然是骨髓移植、胃肠道反应及口腔黏膜炎。除1例患者口腔黏膜炎达到了4级，未观察到其他4级副反应出现。其中白细胞下降达到3级的患者比例只有6.7%，血小板减少达到3级的比例只有3.3%，恶心呕吐达到3级的比例只有13.3%，口腔黏膜炎3级比例的有23.3%，4级的有3.3%，见表1。

表1 患者0 ～ 4级毒副反应统计表 [n(%)]

3 讨论

鼻咽癌好发于我国南部及东南亚，有比较明显的地域分布特征，其发病原因目前推断可能与遗传、环境及EB病毒感染有关系[4]。而鼻咽癌由于其解剖位置复杂及有别于其他头颈部肿瘤的生物学特点，治疗主要以局部放疗为主，并配合化疗或靶向等药物治疗。但是局部晚期鼻咽癌接受单纯放疗的5年生存率仅为50%～60%，治疗失败的主要模式仍然是局部复发及远处转移[5]。通过配合药物使用以提高鼻咽癌患者的治疗有效率及总生存率一直是肿瘤学专家研究的重点。鼻咽癌有效的药物治疗包括传统化疗及抗EGFR单抗的靶向治疗，虽然靶向药物副反应相对较轻，但是靶向治疗药物价格昂贵，大面积推广使用仍然困难，所以通过配合传统化疗来提高鼻咽癌患者放疗的疗效及总生存率仍然具有重要的临床意义[6～8]。同步放化疗已经证实可以提高鼻咽癌及头颈部鳞癌的治疗效果，而广东中山大学鼻咽癌团队采用TPF三药联合方案(多西他赛+顺铂+5-Fu)诱导化疗鼻咽癌，并于放疗期间同步铂类化疗，可以将局部鼻咽癌的三年无病生存率从72%提高到80%[9]。但是鼻咽癌老年患者体质较差，难以承受高强度的联合诱导化疗及铂类的同步化疗。所以，寻找副反应相对较轻的化疗药物及方案以改善老年局部进展期鼻咽癌患者的生存具有重要的临床价值。

替吉奥是一种氟尿嘧啶衍生物类口服化疗药，其主要成分包括替加氟、奥替拉西及吉美嘧啶[10]。其中替加氟是5-Fu的前体药物，在体内能够转化为5-Fu，是替吉奥的主要成分。而5-Fu是一种细胞周期特异性药物，其作用效果与用药时间有密切的关联，时间越久，抗癌效果越好，替吉奥其中的吉美嘧啶可以抑制5-Fu的代谢，从而延长5-Fu的作用时间及药物浓度，增强其抗癌作用，同时吉美嘧啶还可以通过抑制放射治疗引起的 DNA 损伤修复而达到放疗增敏的作用[11]。替吉奥的第三种成分奥替拉西的作用是拮抗消化道上皮内的乳清酸磷酸核糖转移酶，阻断氟尿嘧啶磷酸化，减少氟尿嘧啶对消化道粘膜的损害作用，以降低5-Fu的胃肠道毒性及不良反应。替吉奥最初是应用于胃癌的化疗，1999年在日本首次获准上市，2001年被批准用于复发的头颈部肿瘤的治疗[12]。对于老年患者而言，采用一种效果好副反应轻的药物配合放疗，可以即达到增加放疗疗效的作用，又不明显增加副反应，所以替吉奥可能是一种较好的选择，目前已经有一些临床观察证实替吉奥配合放疗治疗鼻咽癌及头颈部肿瘤的报道，临床结果比较理想[13，14]。

我们采用替吉奥诱导化疗在配合同步放疗治疗老年晚期鼻咽癌，也取得了不错的效果，近期有效率达到100%，而副反应不大，只有一个患者发生4级口腔黏膜反应，虽然有6例患者同步化疗没有顺利完成，但是所有患者均顺利完成放疗。故对于局部老年患者，采用替吉奥诱导化疗，再配合同步放疗，可能是一个不错的治疗方案，值得临床推广应用。

[1] 梁锌，杨剑，高婷，等.中国鼻咽癌流行概况[J].中国肿瘤，2016，25(11)：828-830.

[2] Chen W，Zheng R，Zhang S，et al.Report of incidence and mortality in China cancer registries，2009[J].Chinese Journal of Cancer Research，2013，25(1)：10.

[3] Xu ZJ，Zheng RS，Zhang SW，et al.Nasopharyngeal carcinoma incidence and mortality in China in 2009 [J].Chinese Journal of Cancer，2013，32(8)：453-460.

[4] Chang ET，Adami HO.The enigmatic epidemiology of nasopharyngeal carcinoma[J].Cancer Epidemiology Biomarkers & Prevention，2006，15(10)：1765-1777.

[5] 江英强，钟惠，黎明，等.TPF 方案诱导化疗联合替吉奥同步放疗治疗局部晚期鼻咽癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2016，21(6)：525-529.

[6] 傅志超，程惠华，李东石，等.鼻咽癌调强放疗联合尼妥珠单抗加同期顺铂化疗的临床观察[J].中华肿瘤防治杂志，2011，18(18)：1475-1477.

[7] 龚修云，金风，吴伟莉，等.西妥昔单抗联合顺铂同步三维适形调强放疗治疗初治局部晚期鼻咽癌的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2012，17(10)：919-922.

[8] 陈勇，梁少波，毛燕萍，等.局部区域晚期鼻咽癌同期放化疗联合辅助化疗的前瞻性Ⅲ期临床研究[J].中国肿瘤临床，2008，35(14)：785-789.

[9] Sun Y，Li WF，Chen NY，et al.Induction chemotherapy plus concurrent chemoradiotherapy versus concurrent chemoradiotherapy alone in locoregionally advanced nasopharyngeal carcinoma：a phase 3，multicentre，randomised controlled trial[J].Lancet Oncology，2016，17 (11)：1509-1520.

[10]吴宏林，邓君健，蒋振曼，等.替吉奥化疗联合放疗治疗中晚期鼻咽癌的临床观察[J].现代肿瘤学杂志，2012，20(12)：2498-2500.

[11]Harada K，Ferdous T.Gimeracil exerts radiosensitizing effects on oral squamous cell carcinoma cells in vitro and in vivo[J].Anticaner Res，2016，36(11)：5923-5930.

[12]陈利军，任民柱，袁东方，等.调强放射治疗联合替吉奥治疗老年局部中晚期鼻咽癌临床疗效观察[J].新乡医学院学报，2017，34(6)：532-534.

[13]Jin F，Fu J，Wang Y，et al.Effects of S-1 Combined with Radiotherapy in the Treatment of Nasopharyngeal Cancer：A Meta-analysis Based on Randomized Controlled Trials[J].Open Medicine，2017，12(1)：107-114.

[14]Keum KC，Cho BC，Kim JH.Induction docetaxel and S-1 followed by concomitant radiotherapy with low-dose daily cisplatin in locally advanced head and neck carcinoma[J].Head & Neck，2016，98(S1)：E1653.