丁苯酞联合银杏达莫治疗急性脑梗死的临床疗效及对HPA轴的调控作用

蒋薇 席文立 付志新

急性脑梗死（acute cerebral infarction， ACI）是指因脑部血液供应障碍，缺血缺氧所致的脑组织坏死或软化，临床上常与急性心肌梗死、恶性肿瘤并称三大致死性疾病[1]。急性脑梗死不仅会损伤患者的神经功能，而且还可能影响其内分泌系统、代谢系统及下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴的功能[2]。HPA轴由下丘脑的室旁核、腺垂体和肾上腺皮质三个基本单元组成。室旁核作为HPA轴的最高活动中枢，上行联系杏仁复合体，下行主要通过促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）与腺垂体，进而通过促肾上腺皮质激素（ACTH）和肾上腺皮质进行往返联系和调控。HPA轴是维持人体基本生命活动的内分泌功能轴之一，参与应激反应、物质代谢和免疫功能的调节，具有广泛的生物学作用[3]。丁苯酞不仅能通过多种作用机制改善急性脑梗死患者受损的中枢神经功能，而且可以提高患者的远期预后效果[4]。本研究旨在评价丁苯酞氯化钠联合银杏达莫注射液对急性脑梗死患者的治疗作用和安全性，同时观察患者血清中ACTH及皮质醇（COR）水平的变化，探讨其对HPA轴的调控作用。

1 材料与方法

1.1 一般资料 选取我院2015年1月～2016年12月收治的112例急性脑梗死患者为研究对象，按照入院顺序随机分为对照组和试验组。对照组56例，其中男30例，女26例，年龄45～82岁，平均（58.06±7.52）岁。试验组56例，其中男29例，女27例，年龄45～82岁，平均（56.92±8.56）岁。两组患者在年龄、性别、入院时发病时间、神经功能评分及生活自理能力评分等方面比较无统计学差异（P>0.05）。本研究经我院医学伦理委员会批准。所有患者均签署知情同意书。

诊断与入选标准：满足全国第四届脑血管病学术会议修订的关于急性脑梗死的诊断标准[5]；患者年龄45～82岁，发病时间在48h以内；生活可以自理；尚未经过溶栓治疗。通过头颅核磁共振成像（MRI） 或CT排除颅内出血性脑血管病，排除严重感染、恶性肿瘤、多功能脏器病变或者有出血倾向的患者。

1.2 药品与试剂 丁苯酞氯化钠注射液，规格：100ml∶25mg∶0.9g，批号：618150304，生产厂家为石药集团恩必普药业有限公司。银杏达莫注射液，规格：5ml，批号：20150310，生产厂家为贵州益佰制药股份有限公司。ACTH和COR药盒由天津德普公司提供，具体操作方法严格按照药盒说明书进行。

1.3 治疗方法 两组患者均给予控制血压、血糖，抑制血小板聚集，促进大脑代谢，改善微循环等常规治疗。对照组给予银杏达莫注射液15ml加入0.9%的氯化钠注射液500ml中，bid，ivgtt；试验组加用丁苯酞氯化钠注射液100ml，bid，ivgtt。每次间隔时间在6h以上，50～70min滴注完毕。两组患者疗程均为14d。

1.4 观察指标与疗效评价 对比分析治疗前及治疗后1、2周入组患者的神经功能 （NIHSS）和生活自理能力Barther指数（BI）评分。抽取患者治疗前、治疗后 1、2周早 8：00静脉血 5ml，以 3 000r/min离心10min，去上层血浆，备检，采用放射免疫法对其血清中ACTH及COR的水平进行测定。

疗程结束后，根据NIHSS评分减少程度，评价两组患者的临床疗效。基本治愈：NIHSS 评分降低≥90%，病残程度0级；显效：NIHSS 评分降低50%～89%，病残程度 <3级；有效：NIHSS 评分降低20%～49%；无效或加重：NIHSS评分降低 <20% 或评分上升。总有效率= （基本治愈例数+显效例数+有效例数）/总例数×100%。

1.5 统计学方法 应用SPSS 17.0软件进行统计分析。计量资料用±s表示，采用t检验；计数资料用百分率表示，采用χ2检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后NIHSS评分及BI指数比较 治疗前两组患者的NIHSS及BI指数评分比较无统计学差异（P>0.05）；两组患者治疗2周后与治疗前相比较，NIHSS评分显著降低，BI指数评分显著升高（P<0.05）；但是试验组患者的NIHSS及BI指数评分改善更为显著（t=5.237，P=0.008；t=7.182，P=0.012）。见表1。

2.2 治疗前后ACTH及COR比较 两组治疗前ACTH及COR比较无显著差异（P>0.05），治疗2周后与治疗前相比显著降低，有统计学差异（P<0.05），且试验组患者血清中的ACTH及COR水平下降更为明显（t=5.723，P=0.021；t=7.059，P=0.028）。见表2。2.3临床疗效比较 治疗后，试验组总有效率为94.6%，对照组总有效率为78.6%，试验组的总有效率明显高于对照组（χ2=4.926，P=0.026）。见表3。

表1 两组患者治疗前后神经功能及生活自理能力比较（±s）

表1 两组患者治疗前后神经功能及生活自理能力比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

NIHSS 11.41±1.25 7.03±1.48* 4.02±0.89*# 11.17±1.16 8.54±1.82* 6.93±1.98*BI指数 48.39±11.67 60.26±12.57* 70.58±13.26*# 48.45±12.23 54.19±13.65* 61.65±11.37*

表2 两组患者治疗前后血清ACTH及COR水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血清ACTH及COR水平比较（±s）

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，#P<0.05

ACTH（pmol/L） 40.59±7.54 30.23±7.38* 20.57±8.96*# 41.16±8.68 36.53±6.27* 29.97±9.15*COR（nmol/L） 556.39±49.36438.63±52.31*362.38±53.91*# 561.73±56.31482.58±63.72*439.27±56.83*

表3 两组患者临床疗效比较（例）

2.4 安全性评价 治疗期间，对照组有2例出现胃肠道反应，1例谷丙转氨酶与天冬氨酸氨基转移酶升高，不良反应发生率为5.36%；试验组2例出现胃肠道反应，2例出现谷丙转氨酶与天冬氨酸氨基转移酶升高，不良反应发生率为7.14%。两组不良反应发生率无明显差异（P>0.05）。

3 讨论

急性脑梗死具有起病急、病情重的特点，临床表现为偏瘫、失语、共济失调等神经功能缺失和感觉功能障碍[6]。丁苯酞是由北京协和医学院药物研究所研制的我国脑血管领域第一个具有自主产权的一类化学新药，其药理作用机制十分复杂。经多年研究发现其可以阻断急性缺血性脑损伤的多个病理环节。丁苯酞可以有效保护由低糖低氧引起的神经细胞损伤，保护线粒体，抑制花生四烯酸及代谢产物的生成，抑制血小板聚集，清除自由基，进而抑制炎症反应对神经组织的损伤，改善微循环和能量代谢，减少细胞凋亡等，对急性脑梗死具有特殊的治疗作用[7～10]。银杏达莫注射液具有增加血流量，清除氧自由基，促进侧枝循环，增强中枢神经系统功能等作用[11，12]。本研究发现，对照组在常规治疗基础上静脉点滴银杏达莫注射液，总有效率为78.6%，体现了银杏达莫在改善神经功能方面的良好作用；而试验组在常规治疗基础上，采用丁苯酞氯化钠注射液联合银杏达莫注射液的方法治疗，总有效率达到94.6%。治疗后两组的神经功能NIHSS评分显著降低，生活自理能力BI指数评分显著升高（P<0.05），但是试验组改善更为明显（P<0.05）；提示丁苯酞氯化钠注射液联合银杏达莫注射液可以提高对急性脑梗死患者的治疗效果，并修复受损的神经功能，在改善预后方面具有较为积极的临床意义。

下丘脑分泌的释放因子或抑制因子直接作用于腺垂体，腺垂体分泌的激素再作用于周围靶器官，三者共同组成具有重要调节功能的神经内分泌轴[13]。已有研究显示，HPA轴分泌的激素参与全身炎症反应和急性脑血管病的病理过程，其主要维持内稳态和应激反应的应答[14]。急性脑梗死可引起患者HPA轴的损伤，血液循环障碍，脑部缺氧状态及影响垂体功能。患者应激反应越强，对HPA轴的刺激就越强，进而增加血清中ACTH和COR的水平，而急性脑梗死后患者血清中ACTH和COR水平与急性脑梗死的严重程度呈正相关[15]。本研究表明，急性脑梗死患者血清中ACTH和COR水平显著增加，但是治疗后患者血清中的ACTH和COR水平显著下降，且试验组下降程度明显优于对照组（P<0.05）。提示丁苯酞氯化钠注射液联合银杏达莫注射液治疗急性脑梗死可以显著降低血清中的ACTH和COR水平，对急性脑梗死患者的HPA轴具有一定的调控作用，推断这可能是其治疗急性脑梗死的作用机理之一。

综上所述，丁苯酞氯化钠注射液联合银杏达莫注射液对急性脑梗死患者的疗效显著，能改善患者的神经功能和提高患者的生活自理能力，降低患者血清中的ACTH和COR水平，进而调控神经内分泌轴。

1 Liu JY，Xing YQ，Gao Y，et al.Changes in serum interleukin-33 levels in patients with acute cerebral infarction[J].J Chin Neurosci，2014，21（2）：298-300

2 王崇顺，谢雅英.急性脑血管病下丘脑-垂体-靶腺轴变化的研究现状 [J].中风与神经疾病杂志，1994，11（5）：316-318

3 韩俊阁，杨宗纯，张娜，等.从冬夏季节下丘脑-垂体-肾上腺轴激素水平的变化探讨“肾应冬”的生理机制[J].中华中医药杂志，2016，31（1）：42-45

4 谢昊霖，王莉梅，韩铭，等.丁苯肽注射液对急性缺血性脑梗死患者神经功能影响的Meta分析[J].中国新药与临床杂志，2016，35（7）：492-498

5 Hu JY，Wen QP，Wu Y，et al.The Effect of Butylphthalide on the Brain Edema，Blood-Brain Barrier of Rats After Focal Cerebral Infarction and the Expression of Rho A[J].Cell Biochem Biophys，2014，69（2）：363-368

6 Fukuoka T，Hayashi T，Kato Y，et al.Clinical review of 24 patients with acute cholecystitis after acute cerebral infarction[J].Internal medicine，2014，53（12）：1321-1323

7 徐皓亮，冯亦璞.丁基苯酞对大鼠血栓形成及血小板功能的影响[J].药学学报，2001，36（5）：329-333

8 Chang Q，Wang XL.Effects of chiral 3-n-butylphthalide on apoptosis induced by transient focal cerebral ischemia in rats[J].Acta Pharmacol Sini，2003，24（8）：796-804

9 杨小霞，李国前，王杰华，等.丁苯酞对脑缺血再灌注大鼠半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶表达的影响[J].中国临床药理学杂志，2015，31（23）：2340-2342

10 Zhang Y， Wang L， Li J，et al.2-（1-Hydroxypentyl）-benzoate Increases Cerebral Blood Flow and Reduces Infarct Volume in Rats Model of Transient Focal Cerebral Ischemia[J].J Pharmacol Exp Ther，2006，317（3）：973-979

11 周兰兰，明亮，左从文，等.银杏叶提取物改善反复脑缺血再灌注小鼠血液流变学的作用[J].中国现代应用药学，2000，17（2）：91-93

12 魏桂荣，肖克娜，胡波，等.银杏叶提取物对大鼠皮质缺血再灌注后自由基系统动态平衡的影响[J].卒中与神经疾病，2002，9（1）：3-5

13 Niu HY，Zhang ZQ，Wang H，et al.The impact of butylphthalide on the hypothalamus-pituitary-adrenal axis of patients suffering from cerebral infarction in the basal ganglia[J].Electronic Physician，2016，8（1）：1759-1763

14 周建民，莫文梅，王作豪，等.急性脑出血患者下丘脑-垂体激素变化的研究[J].中国中西医结合急救杂志，2006，13（3）：172-174

15 Anne M，Juha K，Timo M，et al.Neurohormonal activation in ischemic stroke：effects of acute phase disturbances on long-term mortality[J].Curr Neurovasc Res，2007，4（3）：170-175