类风湿关节炎合并间质性肺病中肿瘤标志物的意义

张金涛戴冰冰刘畅李宁宁刘伟金香花张昊雷蕾邓瀚文

类风湿关节炎（rheumatoid arthritis，RA）是一种以关节损害为主的慢性自身免疫性疾病。间质性肺病是其最常见的关节外肺部表现，常增加RA患者的死亡率。国外有文献报道RA伴间质性肺病（RA-ILD）患者的肿瘤标志物如癌胚抗原（CEA）、糖蛋白抗原19-9（CA199）、糖蛋白抗原CA125异常升高，但升高的发病机制及临床意义尚不十分清楚，国内很少有研究RA-ILD患者肿瘤标志物临床意义的报道。本研究回顾性分析2013年2月～2017年2月在我院风湿科住院的228例类风湿关节炎患者的临床资料，探讨RA-ILD患者血清中肿瘤标志物的临床意义，以对临床工作提供帮助。

1 材料与方法

1.1 一般资料 回顾性分析2013年2月～2017年2月在我院风湿科住院的228例RA患者的临床资料，所有RA患者均进行肺高分辨CT检查，根据是否合并间质性肺病分为RA-ILD组和单纯RA组。ILD诊断依据2002年美国胸科学会和欧洲呼吸学会制定的特发性间质性肺病的诊断标准。RAILD组：50例，男20例（40%），女30例（60%），年龄57.75～69岁，中位年龄61岁。单纯RA组：178例，男31例（17.4%），女147例（82.6%），年龄49～63岁，中位年龄58岁。所有RA患者均符合1987年美国风湿病学学会RA的分类标准。排除标准：①合并其他肺病如慢性阻塞性肺病、肺结核、肺肿瘤、肺出血等；②药物因素（金制剂、甲氨蝶呤等）；③环境因素所致的肺间质病变；④有严重慢性心、肾、肝功能不全者。所有研究对象均符合人体试验委员会所指定的伦理学标准并得到批准。

1.2 研究方法 分别比较RA-ILD组和单纯RA组的临床资料是否存在差异。收集的资料包括性别、年龄、吸烟史、疾病病程，血沉（ESR），C反应蛋白（CRP），评估RA疾病活动度的DAS28评分，血CEA、CA199、CA125，肺CT是否提示间质性肺病。

1.3 统计学方法 采用SPSS 22.0统计学软件进行统计分析。计量资料符合正态分布且方差齐性的数据以均数±标准差表示，组间比较采用独立样本t检验；不符合正态分布的资料以中位数（四分位间距）[M（P25，P75）]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例数（百分比）表示，采用χ2检验。对于肿瘤标志物及临床特点是否为影响RA-ILD的危险因素采用非条件二元Logistic回归分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。相关性分析采用Spearman相关分析。

2 结果

2.1 两组临床特点及实验室指标比较 RA-ILD组年龄比单纯RA组大，差异具有统计学意义（P=0.000），RA-ILD组患者血 CEA、CA199、CA125、ESR水平比单纯RA组高，差异均具有统计学意义（P<0.05）。RA-ILD组和单纯RA组在疾病病程、CRP水平、DAS28评分上无统计学差异（P>0.05），见表1。RA-LID组男性、吸烟、年龄≥55岁、血CEA、CA199、CA125升高的比例均高于RA组，且差异均具有统计学意义（P<0.05），见表2。

表1 两组临床指标和肿瘤标志物水平比较［M(P25，P75)］

表2 两组临床指标和肿瘤标志物阳性率比较［n（%）］

2.2 非条件二元Logistic回归分析 以年龄、性别、吸烟、血CEA、CA199、CA125为自变量，以RA是否合并ILD为因变量，对资料进行二元非条件Logistic回归分析，结果显示男性、CEA升高、CA125升高为RA-ILD显著的独立危险因素，见表3。

表3 二元Logistic回归分析

2.3 RA-ILD组患者血CEA和CA125与ESR、CRP、DSA28评分的Spearman相关性分析 RAILD患者血CEA与ESR、CRP、DAS28均无明显相关性（r=0.067、-0.062、-0.066，P均>0.05），血 CA125与ESR、CRP、DAS28也均无明显相关性（r=0.049、0.114、0.015，P均 >0.05）。

3 讨论

近年来，关于RA-ILD的研究越来越受到关注，目前RA-ILD的病因尚不清楚，其主要病理改变为肺泡、间质和支气管周围组织出现不同程度的炎性细胞浸润以及纤维化。文献报道RA-ILD的发病率为 4%～50%[1～3]，本研究 RA-ILD发病率为21.9%，RA患者以女性占大多数，有文献报道RAILD以男性多见，2014年Kelly[4]研究显示男女比率为1∶1.09，本研究中RA-ILD患者男女之比为1∶1.5，RA-ILD组比单纯RA组男性比例更高，男性可能增加RA患ILD的风险，与Restrepo[5]的研究一致。Saag等[6]报道吸烟是 RA-ILD的危险因素，本研究发现吸烟不是RA-ILD的危险因素，与Ayhan-Ardic[7]的报道一致。

类风湿关节炎患者肿瘤标志物升高，但对于类风湿关节炎合并ILD与肿瘤标志物之间的关系仍不清楚，国内相关报道也较少，本研究主要探讨RA-ILD患者肿瘤标志物的意义。肿瘤标志物一般由肿瘤细胞产生，其水平的升高往往表明有癌症的存在，然而临床工作中经常在无肿瘤的患者中发现肿瘤标志物水平升高。

RA患者血清CEA、CA125、CA199等肿瘤标志物是肿瘤细胞直接产生或者非肿瘤细胞在炎症等各种刺激因素下诱导产生的一类糖蛋白类物质，也存在于正常组织中，当炎性细胞或其他相关因子等破坏了正常细胞的结构及基膜和细胞间隙的连接时，增多的糖蛋白类抗原进入血液循环和各种体液中[8]，但一般不显著增高，这对鉴别诊断非肿瘤疾病和观察疗效具有重要的临床意义[9，10]。而 Szekanecz等[11]则 认 为，CEA、CA125、CA199、CA153这些肿瘤相关抗原因含有唾液酸化的碳水化合物基团，既与滑膜炎相关的炎症及粘附作用有关，也与肿瘤相关的细胞粘附和转移有关。国内外研究发现自身免疫性疾病患者血清肿瘤标志物水平均有升高[12，13]，类风湿关节炎患者血清中CA199， CA125和CA153水平升高[11]，另有研究显示RA患者对比有炎症反应的患者CEA及CA199升高[12]。Dai等[14]发现无肿瘤的ILD患者 CEA和CA125水平升高。2016年有文献报道[15]肿瘤标志物CA153、CA125和CA199在类风湿关节炎ILD患者中较无ILD患者升高，Logistic回归分析显示，年龄较大（OR=1.06，95% CI=1.02～1.11），CA125较高（OR=1.03，95% CI=1.01～1.05）能 增 加 RA-ILD的风险，而本研究发现血CEA升高、CA125升高、男性是RA-ILD的危险因素，可以增加RA患ILD的风险。另外，本研究也发现肿瘤标志物CEA及CA125升高与代表疾病活动的ESR、CRP、DAS28评分无明显相关性，说明RA患者肿瘤标志物升高与疾病病情活动并不相关，可能与肺部组织炎症关系更为密切，尤其是肺间质病变，但其具体机制有待进一步阐明。曾克勤等[13]发现RA-ILD患者肿瘤标志物的升高与全身炎症并不一致。夏俊波等[16]在38例RA-ILD患者中发现：肿瘤标志物CEA、CA153和CA199表达均升高，且CEA可能反映RA-ILD肺间质受损的严重程度，而不是关节损害的严重程度。2015年陈素云等[17]的多因素Logistic 回归分析提示RA患者肺部受累是CA125升高的独立相关因素，但未发现其与胸腔积液存在关联。CA125可能是在肺部炎性损伤与修复过程中产生的[18]，但产生机制尚不清楚。目前已有推测RA-ILD患者血清肿瘤标志物升高可能是增生的Ⅱ型肺泡上皮分泌而后进入血循环所致。本研究50例RA-ILD患者随访1～4年均未发现肿瘤的发生，所以对于RA患者肿瘤标志物升高，并不一定说明存在肿瘤，也不一定说明关节损伤很重，可能说明肺部有炎症损伤，尤其与ILD的发生有关。

综上所述，男性、CEA升高、CA125升高可能增加RA患ILD的风险，血CEA及CA125与疾病活动度无明显相关性，其升高并不一定说明存在肿瘤，需注意除外RA-ILD的发生，临床需高度重视。RA-ILD早期起病隐匿易被忽视，晚期出现肺纤维化则预后差，临床上对于男性RA患者，或肿瘤标志物尤其血CEA及CA125升高者，注意及早完善肺高分辨CT检查，明确是否存在肺间质病变，做到早发现、早诊断、早治疗，延缓病情发展及改善预后，降低死亡率。对于类风湿关节炎患者若出现肿瘤标志物升高并不一定说明存在肿瘤，有可能提示肺内存在炎症反应或存在肺间质病变，临床需注意筛查。

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