来曲唑和克罗米芬对不明原因不孕症疗效对比Meta分析

邹先翔，何耀娟，程 曦，邱 婷，周 洁

(广州市妇女儿童医疗中心，广东 广州 510000)

当一对夫妇经过全面的评估后仍未发现导致不孕的明确病因时则诊断为不明原因不孕症，这些评估包括规律的排卵、通过宫腹腔镜检查后证实患者有正常子宫腔、输卵管通畅和精液分析等[1]。虽然许多研究报道10%～30%的不孕夫妇属于不明原因不孕[2]，但却没有统一的治疗方案提出。限于现有的医疗技术和手段，目前对于不明原因不孕的治疗尚处于经验性治疗阶段[3]。目前治疗方案包括：促排卵治疗、辅助生育技术联合促排卵药物或单独进行辅助生育技术治疗，而促排卵治疗是目前推荐的治疗不明原因不孕的一线治疗方法[4]。促排卵治疗的药物主要有克罗米芬、芳香化酶抑制剂和各种剂型的促性腺激素。促性腺激素治疗较为昂贵且需要进行注射因而不方便。另外，促性腺激素的卵巢过度刺激综合征(ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS)和多胎妊娠的发生率较高[5]。系统性分析结果表明口服药物促排卵治疗和注射促性腺激素治疗不明原因不孕患者的活产率的差异并无统计学意义[6]。

来曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，是美国(Food and Drug Administration，FDA)批准的治疗绝经后辅助治疗乳腺癌的药物[7]。在过去的10多年来，它已被成功用于多囊卵巢综合症无排卵患者的促排卵治疗[8]。Mitwally等[9]研究者报道了来曲唑促排卵后可观的妊娠率并且具有较低的多胎妊娠率。克罗米芬为刺激排卵的常用药物，但并不意味着任何情况下它都是有效的，克罗米芬抵抗的发生率高达15%～25%，并且有研究表明克罗米芬对子宫内膜和宫颈黏液有潜在的不良影响，因而导致它高排卵率、低妊娠率[10]。2008年，多囊卵巢综合症(polycystic ovary syndrome，PCOS) 患者不孕治疗的共识建议克罗米芬作为一线药物[11]，然而，研究表明它具有较高的流产率[12]。一些研究认为，克罗米芬的低着床率和高早期流产率可能与它对子宫内膜的抗雌激素效应有关[13-14]。而对于不明原因不孕，克罗米芬和来曲唑治疗效果的对比，争论就更加多了[8]。

由于两种药物对比研究结果不一，本研究的目的是通过检索出近10余年的关于对比克罗米芬和来曲唑疗效的随机对照试验进行Meta分析，特别是关于妊娠率和活产率这些妊娠结局的疗效分析。

1资料与方法

1.1纳入标准

1.1.1研究设计

比较来曲唑和克罗米芬用于不明原因不孕患者有关促排卵治疗有效性的所有随机对照试验(randomized control trial， RCTs)。

1.1.2研究对象

①18～40岁之间的任何一个年龄段、无论种族及体重并且至少1年不孕症的妇女；②子宫输卵管造影证明双侧输卵管通畅、无盆腔粘连，B超、子宫输卵管造影证实无子宫畸形；③丈夫精液按照世界卫生组织(World Health Organization，WHO)精液分析标准检查至少2次为正常。

1.1.3干预措施

来曲唑与克罗米芬用于不明原因不孕患者促排卵治疗的比较。

1.1.4结局指标

以下至少一项结局指标被评估：妊娠率、流产率、多胎妊娠率、活产率、和不良事件发生率(出生缺陷、宫外孕、葡萄胎、OHSS等)。

1.2排除标准

排除无规律月经周期、多囊卵巢综合征、有卵巢囊肿、子宫内膜异位症、卵巢早衰或储备功能下降(测得FSH>10mIU/mL)，肝脏或肾脏疾病、供精宫腔内人工受精，或不符合随机对照试验的研究。

1.3文献检索

1.3.1检索策略

本研究对以下数据库进行了系统全面的检索，包括：MEDLINE(1997—2016)、 EMBASE(医学文摘资料库1997—2016)、 CENTRAL(1997—2016)、 CNKI(中国知网数据库1994—2016)、维普数据库(中国生物医学期刊数据库1989—2016)、万方数据库(1997—2016)和CBMdisc(中国生物医学文献数据库1979—2016)等数据库。

1.3.2检索关键词

letrozole、来曲唑、clomiphene citrate、克罗米芬、unexplained infertility、不明原因不孕，检索它们的同义词，关键词如下：(‘letrozole’OR‘Femara’OR‘Novartis Brand of Letrozole’OR‘CGS 20267’OR‘CGS-20267’OR‘Aromatase Inhibitors’) AND (‘Clomiphene’OR‘Clomifen’OR‘Clomifene’OR‘Clomiphene Citrate’OR‘Chloramiphene’OR‘Enclomiphene’OR‘Zuclomiphene’) AND (‘infertility’OR‘Sterility, Reproductive’OR‘Sterility’OR‘Reproductive Sterility’OR‘Subfertility’OR‘Sub-Fertility’OR‘unexplained infertility’OR‘Ovulation Induction’OR‘Ovarian Stimulation’OR‘Ovarian Stimulations’OR‘Stimulation, Ovarian’OR‘Superovulation’OR‘Superov￣ulations’) 检索英文文章，(来曲唑 OR 阿那曲唑 OR 芳香化酶抑制剂)AND(不孕 OR 不明原因不孕 OR 促排卵 OR超促排卵)”检索中文文章。

1.3.3资料提取和方法学质量评价

本研究纳入比较来曲唑和克罗米芬对于不明原因不孕患者疗效的所有随机对照试验，采用Cochrane系统评价手册推荐的方法进行质量评估后[15]，评价内容包括：①是否采用随机分配方法，方法是否正确；②是否采用盲法，对哪些人设盲；③是否有失访或退出，若有，是否采用意向性分析方法(intention to treat，ITT)；④是否进行分配隐藏，方法是否正确；⑤是否存在选择性报告结果；⑥是否存在其他方面的偏倚。

1.4统计学方法

使用Cochrane系统评价软件Rev Man 5.3软件进行Meta分析。先采用χ2检验分析纳入研究的异质性(检验水平为α=0.1)，以P=0.05为是否具有统计学意义的分界点，同时采用I2>50%是，纳入的研究将存在较大的异质性。无异质性的数据采用固定效应模型；有异质性者，分析异质性产生的原因，并用亚组分析和敏感性分析处理，对无法消除异质性的文献用随机效应模型合并分析和描述性分析。

2结果

2.1文献检索结果

文献筛选流程见图1。初检得到文献2 516篇，通过阅读文献标题和摘要，初筛出文献34篇；通过阅读全文，最终纳入8篇英文文献[8,16-22]。均为已发表的文献且均有来曲唑(letrozole，LE)和克罗米芬(clomiphene citrate，CC)单独用药的比较，各研究样本从49～689例不等，总共为2 435例。

图1文献筛选流程与结果

Fig.1 Screening process and results of literatures

2.2纳入研究的基本特征和方法学质量评价

纳入文献的基本特征见表1。方法治疗评价见表2。表2显示，在所纳入的8个研究中，7个描述了具体的随机序列生成方法[8,16-19,21-22]，1个未具体描述随机序列生成方法[20]；4个研究隐藏了分配方案[8,19,21-22]；5个研究报道了患者的盲法[8,19-22]，4篇为双盲[8, 19-20,22]，1篇为单盲[21]；5篇报道了失仿情况[8,16-17,19,22]，2个研究描述了意向性治疗分析[8,19]；有4个研究存在非选择性报道[8,16,21-22]；有6项研究可能存在其他潜在影响有效性的风险[8,18-22]，除了Ibrahim等[19]、 Fouda等[8]、Sakhavar等[21]和Diamond等[22]的研究，其余研究的偏倚风险为中或高级。各个研究的方法偏倚风险总结及各相关指标的漏斗图分别在图2、图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1临床妊娠率

8个研究均报道了妊娠率[8,16-22]，总人数为2 435人，总妊娠率分别为：来曲唑1 138例有284例(25.0%)，克罗米芬1 297例中有302例(23.3%)，统计结果是两者差异无统计学意义(RR：1.13，95%CI：0.87～1.47,P=0.36，见图4。异质性分析结果:P=0.006，I2=64%。因总体妊娠率的异质性分析结果提示存在中度异质性，所以本研究根据不同剂量的来曲唑进行了亚组分析，结果显示，2.5mg、5.0mg、7.5mg的来曲唑对于妊娠率的治疗效果和克罗米芬对比的差异均无统计学意义，如图5。

表1 纳入研究的基本特征

注：*单位为月；LE：来曲唑；CC：克罗米芬；①妊娠率；②流产率；③活产率；④多胎妊娠率；⑤不良事件发生率；⑥子宫血流阻力。

注：+符合；-不符合；?不明确；Random sequence generation(selection bias)：随机序列生成(选择偏倚)；Allocation concealment(selection bias)：分配隐藏(选择偏倚)；Blinding of participants and personal(performance bias)：患者及工作人员盲法(实施偏倚)；Blinding of outcome assessment(detection bias)：结果评估盲法(测量偏倚)；Incomplete outcome data(attribute bias)：不完整结果数据(失访偏倚)；Selective reporting(reporting bias)：选择性报道(报道偏倚)，Other bias：其他偏倚。

图2各研究偏倚风险总结

Fig.2 Risk of bias of included studies

2.3.2流产率

来曲唑和克罗米芬对流产率的影响纳入了6个研究[8,16-19,22]，总人数为586例，来曲唑的流产率为17.9%(50人/280人)，克罗米芬流产率为21.9%(67人/306人)。来曲唑和克罗米芬对不明原因不孕妇女流产率影响的差异无统计学意义，如图6(RR:0.84，95%CI:0.61～1.15，P=0.29)。且各研究间无明显异质性(P=0.18，I2=34%)。

2.3.3活产率

两组对活产率的影响纳入了两个研究[17,22]，总人数为1 018例，来曲唑的活产率为15.1%(86人/568人)，克罗米芬活产率为18.8%(135人/720人)。统计的结果显示来曲唑和克罗米芬对不明原因不孕妇女活产率影响的差异有统计学意义，并且克罗米芬活产率高于来曲唑活产率，如图7(RR：0.77，95%CI:0.60～0.99，P=0.04)。且各研究间异质性较小(P=0.68，I2= 0%)。

妊娠率

活产率

流产率

妊娠率

不良事件发生率

子宫动脉血流阻力指数(resistance index，RI)值

子宫动脉血流搏动指数(pulsatility index，PI)值

图3各指标漏斗图

Fig.3 Funnel plot chart of each index

图4 来曲唑与克罗米芬对不明原因不孕患者的临床妊娠率对比

图5 不同剂量来曲唑与克罗米芬对不明原因不孕患者的临床妊娠率对比的亚组分析

图6 来曲唑与克罗米芬对不明原因不孕患者的流产率的对比

图7 来曲唑与克罗米芬对不明原因不孕患者活产率的对比

2.3.4多胎妊娠率

对多胎妊娠率的影响纳入了6个研究[8,16-19,22]，总人数为994例，来曲唑的多胎妊娠率为3.2%(16人/494人)，克罗米芬活产率为4.0%(20人/500人)。统计的结果显示来曲唑和克罗米芬对不明原因不孕妇女多胎妊娠率影响的差异无统计学意义，如图8(RR：0.80，95%CI:0.38～1.67，P=0.55)。且各研究间无明显异质性(P= 0.33，I2= 13%)。

2.3.5不良事件发生率

不良事件对不良事件发生率的影响纳入的研究有6个[8,16-19,22]，总人数为2 316例，来曲唑的不良事件发生率为1.2%(13人/1 075人)，克罗米芬不良事件发生率为0.8%(10人/1 241人)。统计的结果显示来曲唑和克罗米芬对不明原因不孕妇女不良事件发生率影响的差异无统计学意义，如图9(RR：1.38，95%CI:0.61～3.12,P=0.44)。且各研究间无明显异质性(P= 0.47,I2= 0%)。

2.3.6子宫血流阻力

关于子宫血流阻力的指标主要是子宫动脉的RI和PI值，结果见图10、图11，可以看到，纳入了2个研究[19,21]，两组RI和PI值的差别无统计学意义(MD：0.16，95%CI:-0.48～0.15，P=0.31)，但两组间存在明显异质性(P<0.00001，I2=100%)。

图8来曲唑与克罗米芬对不明原因不孕患者多胎妊娠率的对比

Fig.8 Comparison of multiple pregnancy rate between letrozole and CC for unexplained infertility

图9 来曲唑与克罗米芬对不明原因不孕患者不良事件发生率的对比

图10 来曲唑与克罗米芬对不明原因不孕患者子宫血流阻力RI值的影响

图11 来曲唑与克罗米芬对不明原因不孕患者子宫血流阻力PI值的影响

3讨论

3.1 不明原因不孕症的治疗首选药物刺激排卵

影响不孕症的因素中分别由女性、男性引起的因素各占到了30%；由男女共同因素引起的占到10%；不明原因引起的占25%[23]。不明原因不孕患者的一线治疗方案是药物刺激排卵。在目前促排卵药物当中，口服药物更具有优势，它更方便、经济及不良反应发生率低[24]。而克罗米芬为促排卵的首选药物。来曲唑属于第三代芳香化酶抑制剂。芳香化酶抑制剂最初是应用于晚期乳腺癌的治疗[25]，2000年，Mitwally等[26]将它引入生殖医学领域，他们的研究显示，来曲唑在PCOS患者的促排卵治疗中有效。来曲唑在胃肠道中可以迅速而完全的被吸收，绝对生物利用率可达到99.9%。血浆浓度半衰期为2天，降低雌激素浓度最大效应发生在口服给药后48～78小时。

由于来曲唑用于刺激排卵近10余年，对于它的最恰当的治疗方案仍有争议。来曲唑的用法，在各个研究中也是各有不同。研究者用于治疗乳腺癌患者的最大剂量为每天2.5～5.0mg[25]。曾有研究中显示，月经周期第3天顿服20mg来曲唑对比月经周期3～7天每日口服2.5mg的妊娠率，两组差异无统计学意义[27]。还有研究显示，7.5mg来曲唑持续用5天对比克罗米芬150mg的排卵率和妊娠率，前者要更胜一筹[8]。关于来曲唑使用的起始时间，有研究显示，在月经周期第3天和第5天开始口服，在对卵泡期天数、内膜厚度、单卵泡反应和妊娠率影响的差别无统计学意义[28]。

3.2方法质量学评估

本文纳入的8个研究的方法质量学评估显示质量参差不齐，其中1个为中度偏倚[20]，3个为高度偏倚[16-18]，4个为低度偏倚[8,19-22]。选择偏倚的判断必须要有随机方法，除了1个未明确说明随机方法[20]，8个研究中大部分都是有说明的[8,16-19,21-22]。然而，只有4个随机对照研究描述使用了分配隐藏[8,19-22]。4篇为双盲[8,19-22]，1篇为单盲[21]，余各篇未设盲。因此可能存在选择性偏倚、实施偏倚的中度和高度偏倚可能。一些Meta分析流行病学研究有证据显示不恰当和不清楚的分配隐藏以及缺乏双盲的研究与临床研究中度对于干预的估计过于乐观有关联[29-32]。另外，纳入文献中,5篇报道了失仿情况[8,16-17,19,22]，只有2篇文献进行了意向性治疗分析(ITT分析)[8,19]，并且解释了有患者退出研究，纳入研究中有另外两个研究未说明有患者退出研究[1,20]。4个研究属于非选择性报道[8,16,21-22]，可以肯定的是有的非随机对照研究未被发表，这势必会影响整体结果，从而导致发表偏倚。目前的Meta分析有几个局限性。首先，因为各个研究之间的变异，从参加者、干预、对照到结果的测量，通过分析可以发现，异质性存在于临床妊娠率、活产率的几个研究间。其次，不同剂量的来曲唑在各研究间的差异，研究中患者的种族的不同和治疗周期的不同都可能引起偏倚，而对治疗效果造成不完全统计。最后，其中3个研究中[16-18]有高度偏倚，纳入的病人可能存在不足的结果，从而可能影响本Meta分析的结果。

3.3各指标的对比

本文评估了来曲唑和克罗米芬对不明原因不孕症的疗效对比，在本文总的临床妊娠率分析中，可以看到来曲唑是高于克罗米芬的(来曲唑25.0%，克罗米芬23.3%)，亚组分析中，2.5mg来曲唑的妊娠率为26.9%，克罗米芬为23.7%，5mg来曲唑妊娠率23.6%，克罗米芬为24.1%，7.5mg来曲唑的妊娠率为17.6%，克罗米芬为13.8%。但无论是总临床妊娠率还是亚组分析中妊娠率的对比，两组的差异都是没有统计学差异的。流产率的分析中，来曲唑的流产率低于克罗米芬(来曲唑17.9%，克罗米芬21.9%)，但差异仍无统计学意义。来曲唑的活产率为15.1%，克罗米芬活产率为18.8%，差异有统计学意义。多胎妊娠率分析中，来曲唑的多胎妊娠率为3.2%，克罗米芬活产率为4.0%，差异无统计学意义。不良事件发生率分析中，来曲唑为1.2%，克罗米芬不良事件发生率为0.8%，差异无统计学意义。最后的结果发现它们对临床妊娠率、流产率、多胎妊娠率和不良事件发生率的影响是相似的，统计结果显示两组间各指标的差异无统计学意义，两组间活产率的差异有统计学意义，且克罗米芬组高于来曲唑组。

在既往的研究及系统性分析中，较少提及来曲唑和克罗米芬对不明原因不孕患者的活产率的影响，但活产率作为妊娠结局是一个重要指标，比妊娠率更应该得到关注，因活产率的统计需要跟踪临床确诊妊娠的孕妇直至分娩，随访时间长，因而执行的研究少之又少，本研究纳入的8篇文献中，仅有2篇[17,22]文献评价了活产率，但两个研究异质性较小，结果较可信。子宫动脉血流的阻力提示子宫血流灌注的情况，子宫阻力越低提示子宫的血流灌注越好，子宫内膜的容受性越高，妊娠率也会随之增高[33-35]，但本文中纳入的文献提及子宫动脉血流指标仅有2篇，且有高度异质性，尚需更多进一步关于此指标的随机对照研究进行统计方能得出更接近真实的结果。对于活产率方面，有研究表明，在PCOS患者中，来曲唑组的活产率高于克罗米芬组，差异有统计学意义[36]，造成这种差异的原因还不确定，可能是来曲唑对于不明原因不孕患者子宫内膜的抗雌激素效应比克罗米芬要强，导致了内膜及激素环境的变化，对受精卵的着床和胎盘造成了影响。还有一个原因可能是，来曲唑的作用是抑制芳香化酶的活性，减少雄激素向雌激素的转化，在不明原因不孕患者的体内雄激素水平较低，而PCOS患者的雄激素较高，所以对于不明原因不孕患者的疗效没有那么显著，最终引起下丘脑、垂体、卵巢或子宫内膜组织的雄激素不同水平的升高。还有研究则表明[37]，克罗米芬可能是导致卵泡黄素化卵泡不破裂综合征(luteinized unruptured follicle syndrome，LUFS)的可能原因之一，该研究的结果显示来曲唑LUFS的发生率低于克罗米芬，来曲唑排卵率高于克罗米芬组，但排卵率的增高并不能代表妊娠结局更良好，最终还需看活产率，该研究最后并未追踪患者的妊娠结局。虽然Meta分析的结果显示，来曲唑和克罗米芬两者的大部分疗效指标和不良事件发生率的差别无统计学意义，但从活产率方面比较，克罗米芬比来曲唑更优，这是妊娠结局一个非常重要的指标，对于临床应用具有一定指导意义。但活产率的比较中纳入的研究比较少，仍需要有更多关于对比两种药物对不明原因不孕患者的疗效，特别是关于活产率的高质量研究，来曲唑是否能代替克罗米芬成为不明原因不孕患者的一线促排卵药物仍需慎重考虑。

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