醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症效果和对氧化应激及炎症反应的影响

徐建锋，陈翠平，马艳娜，高 芳

子宫内膜异位症是一种发病率仅低于子宫肌瘤的慢性周期性妇科疾病[1]，临床主要表现为痛经、慢性盆腔痛、月经异常和不孕，病理主要表现为异位内膜周期性出血及其周围组织纤维化[2]。研究发现，子宫内膜异位症具有多个特点：多发生于育龄女性，青春期前不发病，绝经后异位病灶可逐渐萎缩退化；症状、体征与疾病的严重程度无相关性，病变广泛﹑形态多样，可形成广泛、严重的粘连，呈激素依赖性，易复发等[3]。其发病机制有多种学说，最经典的是Sampson提出的经血逆流子宫内膜种植学说，但经血逆流现象在约90%育龄期女性中发生，只有10%～15%的女性发病[4]。近些年发现其发生、发展也与氧化应激及炎症反应相关[5]。醋酸亮丙瑞林是一种视丘下部所产生的黄体生成激素释放激素类似物，目前被用于该病的治疗[6]。本研究探究醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症的效果及对体内氧化应激及炎症反应的影响，为其在临床应用提供新的理论依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年10月—2016年10月在遵化市人民医院妇科接受治疗的子宫内膜异位症60例为观察组，30例同期健康体检者为对照组。纳入标准：①经我院腹腔镜或手术确诊为子宫内膜异位症；②对本次研究使用的药物无过敏情况，用药依从性好；③同意参与研究并签署知情研究同意书。排除标准：①妊娠或哺乳妇女；②严重心、肝、肾、内分泌疾病；③近3个月曾服用激素类药物；④3个月内使用过其他药物治疗。观察组年龄20～40(33.5±7.1)岁。对照组年龄20～39(31.9±6.7)岁。两组年龄差异无统计学意义(P>0.05)。

1.2治疗方法 观察组使用醋酸亮丙瑞林(北京博恩特药业有限公司，国药准字：H20093809)治疗，在月经周期的1～5 d，第1次给予醋酸亮丙瑞林3.75 mg皮下注射，部位为上臂、腹部或臀部；此后，每一个月经周期给药1次，剂量同第1次，连续给药4个月经周期。

1.3观察指标及方法 结合《子宫内膜异位症的诊断与治疗规范》[7]中相关诊疗标准：将疗效分成3个等级，分别为：①完全缓解：痛经、性交痛等症状基本缓解，血清子宫内膜癌标记物(CA125)水平恢复正常，腹腔镜显示病灶基本消失；②好转：痛经、性交痛等症状明显缓解，血清CA125水平较治疗前下降，腹腔镜显示病灶缩小；③无效：临床症状无改善。总有效率=(完全缓解+好转)/病例总数×100%。分别在治疗前及治疗结束后，抽取两组静脉血2 ml，使用低温离心机在4 ℃，1700 rpm下离心，取血清，采用ELISA检测血清中活性氧(ROS)、丙二醛(MDA)、超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GPx)及C反应蛋白(CRP)、肿瘤坏死因子- (TNF-α)、白细胞介素 1 (IL-1 )、白细胞介素 (IL-6)水平(ROS、MDA、SOD、GPx、CRP、TNF-α、IL-1 、IL-6 ELISA试剂盒购于R&D公司)。

2 结果

2.1观察组疗效 观察组60例治疗后完全缓解41例，好转15例，有效率为93.3%。

2.2两组ROS、MDA、SOD、GPx水平比较 与对照组比较，治疗前观察组血清中ROS、MDA水平升高，SOD、GPx水平降低(P<0.05)。治疗后观察组血清ROS、MDA、SOD、GPx水平较治疗前降低(P<0.05)，但血清ROS仍高于对照组(P<0.05)，SOD水平仍低于对照组(P<0.05)；两组血清MDA和GPx比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3两组炎性因子水平比较 与对照组比较，观察组治疗前血清中CRP、TNF-α、IL-1 、IL-6水平升高(P<0.05)，治疗后血清CRP、TNF-α、IL-1 、IL-6水平比治疗前改善(P<0.05)，但血清TNF-ɑ和IL-1β水平仍高于对照组(P<0.05)，两组血清CRP和IL-6比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4药物不良反应 观察组在治疗期间出现发热1例，面颊潮红1例，恶心、呕吐症状2例，症状均较轻，不影响治疗，总发生率为6.67%(4/60)。

表1 两组血清中氧化应激因子水平比较

注：观察组给予醋酸亮丙瑞林，对照组为健康体检者；治疗前与对照组比较，aP<0.05；治疗后与治疗前比较，cP<0.05，与对照组比较，eP<0.05

表2 两组血清中C反应蛋白、肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-1 、白细胞介素-6水平

注：观察组給予醋酸亮丙瑞林，对照组为健康体检者；治疗前与对照组比较，aP<0.05；治疗后与治疗前比较，cP<0.05，与对照组比较，eP<0.05

3 讨论

子宫内膜异位症是引发女性不孕不育的主要原因之一，严重地影响了患者家庭幸福及生活质量[8]。文献报道，氧化与抗氧化失衡，炎症反应，氧化应激及炎症反应参与子宫内膜异位症的病理损伤过程，在其发生和发展过程中扮演重要角色[9-10]。

醋酸亮丙瑞林是一种视丘下部所产生的黄体生成激素释放激素类似物，具有较高的生物活性，能够刺激垂体分泌促性腺激素，诱发生殖器官生成类固醇，其在治疗或缓解子宫内膜异位症方面得到了广泛的应用[11]。其治疗子宫内膜异位症的主要机制是其能够与垂体促性腺激素释放素(GnHR)受体结合，长期使用使GnHR受体被耗尽，导致体内促卵泡成熟激素、促黄体生成素(LH)等激素分泌含量下降，继而引发引起内膜的蜕化和萎缩，缓解症状[12]。本研究发现醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症有效率达93.3%，与González等[13]报道一致。

子宫内膜异位症研究指出，醋酸亮丙瑞林不仅能显著下调FSH、LH等激素水平，还具有调节氧化应激的作用[14]。Kobayashi等[15]提出子宫内膜异位症发病原因与氧化应激关系密切，并且氧化应激反应水平随子宫内膜异位症程度的进展而上升。Sugiura等[16]则通过实验进一步证实，炎症反应标志物LPS可通过Toll样受体-4通路介导巨噬细胞产生ROS，并推测氧化应激反应促进了子宫内膜异位症的发生、发展。本研究结果显示醋酸亮丙瑞林治疗后观察组血清中SOD、GPx、ROS、MDA、CRP、TNF-α、IL-1 、IL-6水平得到了显著改善，表明醋酸亮丙瑞林治疗能够降低子宫内膜异位症患者体内氧化应激及炎症反应水平，与Zhu等[17]研究结果一致。

综上所述，子宫内膜异位症处于高氧化应激及高炎症反应状态，而醋酸亮丙瑞林治疗能够降低该类症患者体内的氧化应激及炎症水平。

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[1] 魏利,吴凯彦,王轶英.卵巢子宫内膜异位症的输卵管起源及其临床意义[J].实用妇产科杂志,2015,31(11):811-812.

[2] 王秀菊,赵巍.子宫内膜异位症的临床表现热点问题[J].中国实用医药,2016,11(9):274-275.

[3] 李洁,关铮.青春期子宫内膜异位症的研究进展[J].国际妇产科学杂志,2015,42(1):13-16.

[4] 何嫣,刘玉环.子宫内膜异位症与氧化应激[J].第二军医大学学报,2016,37(3):336-341.

[5] 尚秀敏,闫晶晶,李佩玲.炎症因子与子宫内膜异位症相关性的研究[J].哈尔滨医科大学学报,2015,9(2):136-138.

[6] 张燕.注射用缓释醋酸亮丙瑞林治疗子宫内膜异位症临床研究[J].中国现代药物应用,2014,8(2):134-135.

[7] 中华医学会妇产科学分会子宫内膜异位症协作组.子宫内膜异位症的诊断与治疗规范[J]. 中华妇产科杂志,2007,42(9):645-648.

[8] 郭华,梁志桃,黄星,等.子宫内膜异位症与非子宫内膜异位症不孕患者的心理状况分析[J]. 国际精神病学杂志,2015,42(2):51-53.

[9] 张阳,王莉.氧化应激和子宫内膜异位症[J].中国妇幼保健,2016,31(3):663-665.

[10] Polak G, Wertel I, Barczyński B,etal. Increased levels of oxidative stress markers in the peritoneal fluid of women with endometriosis[J].Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol, 2013,168(2):187-190.

[11] Khan K N, Kitajima M, Hiraki K,etal. Toll-like receptors in innate immunity: role of bacterial endotoxin and toll-like receptor 4 in endometrium and endometriosis[J].Gynecol Obstet Invest, 2009,68(1): 40-52.

[12] Carvalho L F P, Abrão M S, Biscotti C,etal. Oxidative cell injury as a predictor of endometriosis progression[J]. Reprod Sci, 2013,20(6): 688-698.

[13] González-Ramos R, Defrère S, Devoto L. Nuclear factor-kappaB: a main regulator of inflammation and cell survival in endometriosis pathophysiology[J]. Fertility and sterility, 2012,98(3): 520-528.

[14] Bermejo D V, Ibáez E, Reglero G,etal. Effect of cosolvents (ethyl lactate, ethyl acetate and ethanol) on the supercritical CO2, extraction of caffeine from green tea[J].Journal of Supercritical Fluids, 2015,43(56),107-110.

[15] Kobayashi H, Higashiura Y, Shigetomi H,etal. Pathogenesis of endometriosis: the role of initial infection and subsequent sterile inflammation[J].Mol Med Rep, 2014,9(1):9-15.

[16] Sugiura Y, Nagayama K, Kinoshita Y,etal. The anti-allergic effect of the ethyl acetate fraction from an extract[J].Food & Agricultural Immunology, 2015,26(2):181-193.

[17] Zhu J, Li Q, Li M,etal. The isobaric vapor liquid equilibria of ethyl acetate+acetonitrile+bis(trifluoromethylsulfonyl)imide-based ionic liquids at 101.3kPa[J].Fluid Phase Equilibria, 2016,425(56):289-296.