血清肿瘤标志物胃泌素释放肽前体和神经特异性烯醇化酶在小细胞肺癌辅助诊断及疗效评价中的意义

彭雄文, 沈乐园,宋仕聪

原发性肺癌居男性发病率和病死率的第一位，女性发病率和病死率的第二位，严重影响患者的生活质量和生命安全[1]。小细胞肺癌(SCLC)来源于支气管黏膜干细胞或神经内分泌细胞，占原发性肺癌的20%～25%；具有恶性程度高、倍增时间短、转移早且广泛、对化疗敏感等特点，多数患者发现时已属晚期，预后较差[2]。含铂类化疗方案是治疗SCLC的常用方案，但因其恶性程度较高，预后较差，化疗后易复发，故早发现、早治疗可提高患者预后，改善生活质量[3]。肿瘤标志物在SCLC发生、发展、转移过程中含量显著变化，可为其诊断提供依据[4]。胃泌素释放前体(ProGRP)和神经特异性烯醇化酶(NSE)作为常用SCLC标志物，对其辅助诊断具有一定价值，但与SCLC化疗效果的相关性较少见报道[5-6]。本研究探讨了血清肿瘤标志物ProGRP和NSE在SCLC辅助诊断及疗效评价中的意义。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选择2015年1月—2017年3月在中山大学附属肿瘤医院初次确诊为SCLC患者127例作为SCLC组，男71例，女56例；年龄34～68(56.14±8.64)岁；局限期34例，广泛期93例；基础疾病：心血管系统疾病32例，消化系统疾病24例。纳入标准：①经组织病理学符合SCLC的病理诊断标准；②经过增强CT、核磁共振、彩色超声、骨扫描和(或)PET/CT等检查，分为局限期和广泛期[7-9]；③未接受手术治疗，患者在我院首次接受化疗，总化疗周期≥2个周期，有随访结果；④未合并第二原发肿瘤；⑤患者对研究知情并签署知情同意书。排除标准：①合并第二原发恶性肿瘤；②肾功能异常；③未取得病理诊断；④未取得知情同意书。抽取同期在同一家医院正常体检的受试者(无心血管系统、消化系统疾病，肝肾功能正常，肿瘤标志物正常，影像学检查未见异常)127例作为正常体检组，男69例，女58例；年龄36～70岁(57.23±9.13)岁。抽取同期在我院经病理检查初次诊断的非小细胞肺癌NSCLC 127例(鳞癌54例，腺癌73例)作为NSCLC组，男67例，女60例；年龄35～69(56.83±8.89)岁；局限期36例，广泛期91例；基础疾病：心血管系统疾病31例，消化系统疾病25例。3组一般资料比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院伦理委员会批准。

1.2研究方法

1.2.1指标检测方法：均抽取空腹静脉血5 ml，1000转/min离心30 min，取血清置于-20℃保存待测，采用酶联免疫吸附法检测ProGRP水平，试剂盒购自美国BD公司，采用流式荧光法检测NSE水平，试剂盒购自上海透景生物技术公司。

1.2.2化疗方案：SCLC均采用EP方案化疗：顺铂注射液(江苏豪森药业集团公司；国药准字：141102)30 mg/m2，静脉滴注，第1～3 d，足叶乙甙注射液[齐鲁制药(海南)有限公司，国药准字：BB1K2001]，100 mg/m2，静脉滴注，第1～5 d；治疗完成后，休息14 d为1个治疗周期，连续化疗2个周期。

1.3观察指标 ①比较3组ProGRP和NSE水平，探究ProGRP、NSE阳性在SCLC中的诊断价值；②化疗2个周期后采用RECIST1.1标准[10]评价SCLC组临床疗效，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，总有效率=(CR+PR)/总例数×100%。③观察化疗前ProGRP和NSE水平与临床预后的相关性。

2 结果

2.13组ProGRP和NSE水平比较 NSCLC组ProGRP和NSE水平均高于正常体检组(P<0.05)，SCLC组ProGRP和NSE水平均高于正常体检组和NSCLC组(P<0.05)。见表1。

表1 3组胃泌素释放肽前体和神经特异性烯醇化酶水平比较

注：与正常体检组比较，aP<0.05；与非小细胞肺癌组比较，CP<0.05

2.2不同期别SCLC患者的ProGRP和NSE水平比较 广泛期SCLC患者ProGRP和NSE水平与局限期比较均显著升高(P<0.05)。见表2。

表2 不同分期小细胞肺癌胃泌素释放肽前体和神经特异性烯醇化酶比较

2.3ProGRP和NSE在诊断SCLC中的临床价值比较 ProGRP在SCLC中诊断灵敏度为85.04%，特异性为90.94%；NSE在SCLC中诊断灵敏度为74.02%，特异性为85.33%。 ProGRP和NSE均阳性诊断SCLC的特异性高于单纯ProGRP阳性和NSE阳性(P<0.05)；ProGRP和NSE之一阳性诊断 SCLC的灵敏度高于单纯ProGRP阳性和NSE阳性(P<0.05)。见表3和表4。

表3 ProGRP和NSE诊断小细胞肺癌与病理结果比较(例)

注：ProGRP为胃泌素释放肽前体，NSE为神经特异性烯醇化酶

表4 ProGRP和NSE诊断小细胞肺癌的临床价值比较(%)

注：ProGRP为胃泌素释放肽前体，NSE为神经特异性烯醇化酶；与ProGRP比较，aP<0.05；与NSE比较，cP<0.05；与ProGRP and NSE比较，eP<0.05

2.4SCLC治疗前后ProGRP和NSE水平的变化 治疗2个周期后，127例SCLC患者CR 53例，PR 36例，SD 29例，PD 9例，治疗总有效率为70.08%。无效者治疗前ProGRP和NSE水平均显著高于有效者(P<0.05)。见表5。

表5 小细胞肺癌治疗前ProGRP和NSE的水平

注：ProGRP为胃泌素释放肽前体，NSE为神经特异性烯醇化酶

3 讨论

ProGRP是胃泌素释放肽的前体结构，由27个氨基酸组成的脑肠肽激素，具有促胃泌素分泌作用；SCLC细胞中存在高水平胃泌素，胃泌素可刺激SCLC的DNA合成，是调控SCLC生长的重要因子[11]。Torsetnes等[12]报道，胃泌素在血清中半衰期仅数分钟，极不稳定，不能用来辅助诊断SCLC，ProGRP具有稳定的结构，半衰期长，可作为SCLC的标志物。国内研究显示，健康人血清存在低水平ProGRP，肾功能不全者肾小球滤过率降低，血清ProGRP水平升高[13-14]，因此本研究将肾功能不全患者排除。程真珍等[15]报道，SCLC组ProGRP水平高于健康对照组、肺部良性疾病组和非小细胞肺癌组，ProGRP预测SCLC的敏感度和特异性分别为84.17%和92.00%。王憨杰等[16]研究显示，ProGRP水平为150 ng/L时诊断SCLC的特异性接近100%。本研究结果显示，SCLC组ProGRP水平高于NSCLC组和健康体检组，且SCLC广泛期ProGRP水平高于局限期，ProGRP诊断SCLC的敏感度和特异性分别为85.04%和90.94%，与有关研究基本一致。

NSE是烯醇化酶的γ二聚体同工酶，主要分布于神经元和神经内分泌细胞质中，SCLC具有神经内分泌特征，NSE在SCLC患者中异常表达，对SCLC的诊断具有较好的敏感性和特异性，在肺鳞癌和腺癌中，NSE浓度有一定程度升高，有助于NSCLC的诊断和分期，但升高程度低于SCLC[17-18]。本研究结果显示，NSCLC组NSE高于健康体检组，SCLC组NSE水平高于NSCLC和正常体检组，且SCLC广泛期NSE水平高于局限期，NSE诊断SCLC的敏感度和特异性分别为74.02%和85.83%。本研究同时对ProGRP和NSE联合诊断SCLC的价值进行研究，结果显示，以ProGRP和NSE均阳性作为诊断标准，特异性达98.03%，显著高于单纯ProGRP和NSE诊断，以ProGRP或NSE阳性作为诊断标准，敏感度达98.43%，显著高于单纯ProGRP和NSE诊断，结果提示，以二者均阳性作为诊断标准可降低假阳性率，有助于SCLC确诊；以二者之一阳性为诊断标准可降低假阴性率，有助于SCLC排除。

文献报道，肿瘤标志物水平与影像学检查的肿瘤大小有良好的相关性，肿瘤标志物水平升高程度与化疗效果和化疗后复发转移具有一定相关性[19-21]。本研究结果显示，化疗无效SCLC患者化疗前ProGRP和NSE水平均高于化疗有效者，说明ProGRP和NSE与化疗疗效具有一定相关性，高水平ProGRP和NSE的SCLC对EP方案化疗敏感性较差。

综上所述，血清ProGRP和NSE水平有助于SCLC的诊断，对SCLC的化疗效果具有预测价值，值得临床推广应用。

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