阿那曲唑和他莫昔芬对绝经后乳腺癌患者子宫内膜、血脂代谢、免疫功能和性激素的影响

王华龙，王鸿波，单世胜，宋 磊

乳腺癌是严重威胁人类健康的恶性肿瘤；WHO统计，全球每年新增130万名乳腺癌，欧美国家乳腺癌发病率占据肿瘤发病率首位；我国乳腺癌发病率逐年升高，并呈现年轻化趋势。目前该病多采用手术、化疗、放疗、内分泌及分子靶向相结合的综合治疗模式，在实体肿瘤中疗效最佳。内分泌治疗能有效控制乳腺癌进展，改善预后[1]。目前常用的乳腺癌内分泌治疗药物包括三苯氧胺如他莫昔芬和芳香化酶抑制剂如阿那曲唑；他莫昔芬会导致该类子宫内膜增厚，10%的患者用药5年内出现子宫内膜病变或子宫内膜癌变风险；阿那曲唑能逆转他莫昔芬引起的子宫内膜增厚，疗效优于他莫昔芬[2-3]。本研究通过对乳腺癌术后患者进行随访，观察阿那曲唑和他莫昔芬对绝经后乳腺癌子宫内膜厚度、性激素水平、免疫功能和血脂代谢的影响。现报告如下。

1 资料与方法

1.1研究对象 选取2013年1月—2015年12月咸阳市中心医院收治的绝经后乳腺癌100例。纳入标准：①已接收乳腺癌根治术，术后病理诊断为乳腺癌。②雌激素或孕激素受体阳性。③术后需长期使用内分泌治疗。④达到绝经标准：未使用影响月经药物停经>1年；双侧卵巢切除；停经不足1年但尿促卵泡素、黄体生成素(LH)和雌二醇(E2)值达到绝经标准。⑤子宫内膜及肌层无异常且无子宫肿瘤家族史。⑥服药时间>1年。⑦自愿参加此研究并签署知情同意书。排除标准：①合并严重的肝脏、心脑血管、造血系统、内分泌、泌尿系统疾病或其他肿瘤；②服用对血脂代谢有影响的药物；③对阿那曲唑或他莫昔芬过敏等。按照用药方法分为阿那曲唑组和他莫昔芬组，每组50例。阿那曲唑组年龄(57.16±15.82)岁；TNM分期：I期14例，II期21例，III期15例；体质指数(BMI)(23.94±4.18)kg/m2；血甘油三酯(TG)(1.72±0.27)mmol/L，总胆固醇(TC)(4.82±1.33)mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)(1.35±0.21)mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)(2.36±0.28)mmol/L。他莫昔芬组年龄(55.34±16.91)岁；TNM分期：I期13例，II期23例，III期14例；BMI(23.98±4.31)kg/m2；血TG(1.74±0.29)mmol/L，TC(4.87±1.29)mmol/L，HDL-C(1.37±0.26)mmol/L，LDL-C(2.37±0.29)mmol/L。两组年龄、TMN分期、BMI等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经本院伦理委员会批准。

1.2治疗方法 两组均在乳腺癌标准治疗方案基础上，阿那曲唑组采用阿那曲唑(扬子江药业集团有限公司，国药准字：H20050328)1 mg/d 口服；他莫昔芬组采用枸橼酸他莫昔芬片(扬子江药业集团有限公司，国药准字：H32021472)20 mg/d 口服。治疗时间均为1年。

1.3观察指标及检测方法 ①观察并记录治疗前及治疗后1年经阴道彩超测定的子宫内膜厚度。②血脂代谢指标：分别抽取两组治疗前、治疗后1年空腹静脉血8 ml，采用比色法检测TC、TG、HDL-C、LDL-C水平。③性激素相关指标：分别抽取治疗前、治疗后1年空腹静脉血8 ml，采用酶联免疫吸附法测定催乳素(PRL)及E2，放射免疫法测定黄体酮(P)、LH水平。④免疫功能相关指标：分别于治疗前、治疗后1年采用流式细胞仪检测外周血中的NK、CD4+、CD8+。⑤药物不良反应：观察比较两组治疗期间不良反应发生情况。

2 结果

2.1子宫内膜厚度比较 两组治疗前子宫内膜厚度比较无统计学差异(P>0.05)，治疗后阿那曲唑组子宫内膜厚度下降(P<0.05)，他莫昔芬组子宫内膜厚度升高(P<0.05)，阿那曲唑组治疗后较他莫昔芬组子宫内膜厚度下降(P<0.01)。见表1。

2.2子宫内膜病理比较 两组治疗前子宫内膜及肌层均无异常；无子宫肿瘤家族史。他莫昔芬组治疗后出现3例子宫内膜增生，1例子宫内膜息肉；阿那曲唑组治疗后出现1例子宫内膜增生，两组比较差异具有统计学意义(χ2=4.640，P<0.05)。

2.3血脂代谢指标比较 阿那曲唑组治疗后TG、TC、HDL-C和LDL-C较治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)；他莫昔芬组TG及HDL-C较治疗前比较差异无统计学意义(P>0.05)，但TC、LDL-C较治疗前降低(P<0.01)。他莫昔芬组TC、LDL-C与阿那曲唑组降低(P<0.01)。见表2。

表1 两组绝经后乳腺癌子宫内膜厚度比较

表2 两组绝经后乳腺癌血脂指标比较

注：与本组治疗前比较，bP<0.01

2.4免疫功能指标比较 两组治疗后NK细胞、CD4+细胞、CD4+/CD8+比值升高，CD8+细胞减少(P<0.05)，但组间比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 两组绝经后乳腺癌免疫功能比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05

2.5性激素指标变化 两组治疗前E2、P、PRL、LH无明显差异(P>0.05)。他莫昔芬组治疗前、后激素水平差异无统计学意义(P>0.05)。阿那曲唑组治疗后与治疗前比较E2、P、PRL、LH显著下降，且均低于他莫昔芬组(P<0.05)。见表4。

表4 两组绝经后乳腺癌性激素水平比较

注：与本组治疗前比较，aP<0.05

2.6药物不良反应比较 阿那曲唑组治疗期间出现皮肤潮红、头痛各1例、胃肠功能紊乱2例，不良反应发生率为8.00%；他莫昔芬组治疗期间出现胃肠功能紊乱2例、皮疹1例，不良反应发生率为6.00%。两组不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=0.154，P>0.05)。不良反应均为轻度，患者均能耐受，未影响治疗。

3 讨论

乳腺癌的内分泌治疗主要是指对于乳腺癌雌激素受体或孕激素受体阳性的患者进行抗激素治疗，起到延缓肿瘤进展，改善预后的作用；目前已经成为该类疾病的基本治疗方法，在临床广泛应用[4]。

他莫昔芬能与雌激素受体结合，对雌激素竞争性拮抗，抑制癌细胞生长，起到抗乳腺癌作用[5]。他莫昔芬是雌激素拮抗剂，其与雌激素受体结合，对血脂代谢、骨代谢、子宫内膜仍是类雌激素性质。Yang等[6]报道，长期使用他莫昔芬会引起子宫内膜增厚，增加子宫内膜病变风险甚至子宫内膜癌变。

阿那曲唑是第三代芳香化酶抑制剂，通过抑制芳香化酶催化雄激素转变为雌激素的过程阻断雌激素合成，起到抗乳腺癌作用[7]。朱文珍和廖宁[8]报道，阿那曲唑和他莫昔芬治疗乳腺癌的有效率接近，但阿那曲唑在预防乳腺癌侵袭转移及长期使用子宫内膜低病变率方面优势显著，且不良反应较少。本研究显示，治疗后1年他莫昔芬组，子宫内膜厚度比治疗前显著增加，而阿那曲唑组子宫内膜厚度比治疗前显著下降；说明阿那曲唑能够降低绝经后乳腺癌子宫内膜厚度且子宫内膜病变率降低。本研究同时发现，阿那曲唑可显著降低绝经后乳腺癌E2、P、PRL和LH，而他莫昔芬对激素水平无明显影响；与文献报道一致[9-10]。分析原因可能与阿那曲唑不具有雌激素样作用有关。

选择内分泌药物治疗乳腺癌时，不仅需要考虑药物的临床疗效，还需要注意患者对药物的耐受性、不良反应及对糖脂代谢的影响。本研究结果显示，治疗后1年，他莫昔芬组能降低TC和LDL-C水平，阿那曲唑治疗前、后对血脂代谢指标无统计学差异；他莫昔芬对血脂代谢的改善明显优于阿那曲唑，与文献报道[11-13]一致。可能与他莫昔芬在血脂代谢方面类似雌激素，能改善血脂代谢有关。乳腺癌患者的免疫功能与肿瘤的进展呈显著正相关[14]。本研究结果显示，阿那曲唑与他莫昔芬均能提高绝经后乳腺癌患者的免疫功能，可能与免疫功能改变受多种因素影响有关。

综上所述，阿那曲唑能降低绝经后乳腺癌患者的子宫内膜厚度，减少子宫内膜病变发生，降低激素水平。他莫昔芬能够改善血脂代谢。阿那曲唑与他莫昔芬均能够提高绝经后乳腺癌患者的免疫功能。

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[1] Murphy C C, Tiro J A, Jean G W,etal. High initiation of adjuvant hormonal therapy among uninsured stages I-III breast cancer patients treated in a safety-net healthcare system[J].J Womens Health (Larchmt)， 2017,26(6):655-661.

[2] Jinih M, Relihan N, Corrigan M A,etal. Extended adjuvant endocrine therapy in breast cancer: Evidence and update - A review[J]. Breast J, 2017,23(6):694-705.

[3] Calip G S, Xing S, Jun D H,etal. Polypharmacy and adherence to adjuvant endocrine therapy for breast cancer[J]. J Oncol Pract,2017,13(5):e451-e462.

[4] 吴惠子,刘洁.乳腺癌的遗传药理学研究进展:内分泌治疗与化疗[J].中国临床药理学与治疗学,2011,16(3):334-340.

[5] 陈妍, 王婧, 徐旖旎,等. 他莫昔芬对乳腺癌 MCF-7细胞侵袭能力、MMP-9活性和表达的影响及机制[J]. 山东医药,2016,56(26):6-9.

[6] Yang Y, Pan W, Tang X,etal. A meta-analysis of randomized controlled trials comparing the efficacy and safety of anastrozole versus tamoxifen for breast cancer[J]. Oncotarget, 2017, 8(29):48362-48374.

[7] Zhao H, Hei N, Wu Y,etal. Initiation of and adherence to tamoxifen and aromatase inhibitor therapy among elderly women with ductal carcinoma in situ[J]. Cancer,2017,123(6):940-947.

[8] 朱文珍, 廖宁. 阿那曲唑替换他莫昔芬辅助治疗仅近期药效优势最明显[J]. 循证医学, 2014, 14(6):322.

[9] Kümler I , Knoop A S, Jessing C A,etal. Review of hormone-based treatments in postmenopausal patients with advanced breast cancer focusing on aromatase inhibitors and fulvestrant[J]. ESMO Open,2016,1(4):ee000062.

[10] Abdel-Qadir H, Amir E, Fischer H D,etal. The risk of myocardial infarction with aromatase inhibitors relative to tamoxifen in post-menopausal women with early stage breast cancer[J]. Eur J Cancer,2016,68(29):11-21.

[11] Calip G S, Xing S, Jun D H,etal. Polypharmacy and Adherence to Adjuvant Endocrine Therapy for Breast Cancer[J]. J Oncol Pract,2017,13(5):e451-e462.

[12] 谢瑞莲, 王茂源, 赖政洪,等.阿那曲唑和他莫昔芬对绝经后乳腺癌患者血脂影响的对比研究[J]. 实用医学杂志, 2012, 28(24):4153-4155.

[13] 林中琳,董乃维.治疗乳腺癌小分子药物研究进展[J].中国临床药理学与治疗学,2015,20(8):956-960.

[14] Khosrow-Khavar F, Filion K B, Al-Qurashi S,etal. Cardiotoxicity of aromatase inhibitors and tamoxifen in postmenopausal women with breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials[J]. Ann Oncol,2017,28(3):487-496.