不同铂类化疗方案辅助治疗老年复发性卵巢癌效果分析

王 婧，刘 博

卵巢癌是妇科常见恶性肿瘤之一，早期多无特异性症状，70%～80%的患者确诊时已丧失手术治疗机会。目前临床对无法手术切除的卵巢癌常规行肿瘤细胞减灭术+辅助化疗方案；但流行病学报道，随访3年复发率为50%～65%，5年复发率为60%～70%[1-2]。对于复发性卵巢癌，以铂类+紫杉醇的联合化疗方案应用最广泛[3]。Rettenmaier等[4]报道，腹腔灌注化疗用于盆腹腔恶性肿瘤可提高病灶周围化疗药物浓度，且较静脉全身给药更有助于降低毒副反应发生风险。但复发性卵巢癌采用铂类药物腹腔灌注能否使获得更佳的临床疗效，缺乏相关对照研究证实。本研究对100例老年复发性卵巢癌，分别在多西他赛给药基础上加用奥沙利铂静脉滴注与腹腔灌注辅助治疗，旨在探讨其对该类患者生存时间及生活质量的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取陕西中医药大学第二附属医院2012年3月—2014年3月收治老年复发性卵巢癌100例，按治疗方法分为对照组和观察组，每组50例；对照组年龄65～77(68.42±5.90)岁；FIGO分期[5]：Ⅱ期26例，Ⅲ期20例，Ⅳ期4例；病理类型：黏液囊腺癌12例，浆液囊腺癌15例，子宫内膜样腺癌23例；观察组年龄66～79(68.27±5.86)岁；FIGO分期：Ⅱ期23例，Ⅲ期21例，Ⅳ期6例；病理类型：黏液囊腺癌10例，浆液囊腺癌16例，子宫内膜样腺癌24例。两组年龄、分期、病理类型比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.1.1纳入标准：①经细胞学或手术病理活检确诊卵巢癌，且属铂类敏感性复发；②年龄≥65岁；③卡洛夫斯基(Karnofsky)评分[6]≥60分；④预计生存时间>3个月；⑤方案经医院伦理委员会批准，且患者及家属签署知情同意书。

1.1.2排除标准：①入组前4周行放化疗治疗；②其他系统恶性肿瘤；③研究所用化疗药物过敏；④心脑肝肾功能障碍；⑤血液系统疾病；⑥免疫系统疾病；⑦临床资料不全。

1.2治疗方法 两组均给予多西他赛(深圳万乐药业有限公司生产，国药准字H20060127)静脉滴注，80 mg/m2，d1；在此基础上对照组加用奥沙利铂(连云港杰瑞药业有限公司生产，国药准字H20103049)静脉滴注，120 mg/m2，d2；观察组加用奥沙利铂腹腔灌注，120 mg/m2，d2；中心静脉导管行腹腔穿刺，积液引流干净后，行腹腔灌注，腹腔灌注液组成为奥沙利铂+2 L生理盐水注射液经循环热灌注治疗机加热，液体加热至43℃，一次性自引流管内注入腹腔，同时加注10 mg地塞米松磷酸钠预防粘连、20 ml盐酸利多卡因注射液镇痛，夹紧引流管，每30 min变换体位1次，连续变换8 h，共2 d。两组均4周为一疗程，共3个疗程。

1.3观察指标及方法 ①随访3年，记录两组1、2、3年生存情况；总生存时间判定标准为化疗开始至肿瘤复发或死亡[5]；②分别于治疗前和3个疗程结束后采用Karnofsky评分进行日常生活质量评价，分值0～100分，分值越高提示生活质量越佳[6]；③3个疗程结束后依据WHO制定抗癌药物常见毒副反应分级标准(CTCAE V3.0)[7]进行毒副反应评价，包括恶心呕吐、骨髓抑制、肝功能损伤、肾功能损伤、脱发及周围神经毒性。

1.4临床疗效评价 3个疗程结束后依据《实体瘤治疗疗效评价标准》[8]进行评价：①完全缓解(CR)：病灶完全消失，维持时间超过4周；②部分缓解(PR)：病灶体积缩小超过基线水平50%，维持时间超过4周，且未见新发病灶；③病情稳定(SD)：病灶体积缩小不足基线水平50%或增大不足基线水平25%，且未见新发病灶；④疾病进展(PD)：病灶体积增大超过基线水平25%，或可见新发病灶。客观缓解=CR+PR；疾病控制=CR+PR+SD。

2 结果

2.1两组疗效比较 观察组客观缓解率和疾病控制率均高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 两组老年复发性卵巢癌临床疗效比较

注：对照组采用多西他赛+奥沙利铂静脉滴注；观察组采用多西他赛+奥沙利铂腹腔灌注；与对照组比较，aP<0.05

2.2两组随访生存率比较 观察组随访术后1、2、3年生存率均高于对照组(P<0.05)。见表2。

2.3两组Karnofsky评分比较 两组治疗前Karnofsky评分比较差异无统计学意义(P<0.05)；治疗后观察组Karnofsky评分高于治疗前和对照组(P<0.05)。见表3。

2.4两组毒副反应发生率比较 两组恶心、呕吐、肾功能损伤、脱发及周围神经毒性发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)；观察组骨髓抑制和肝功能损伤发生率均低于对照组(P<0.05)。见表4。

表2 两组老年复发性卵巢癌随访生存率比较

注：对照组采用多西他赛+奥沙利铂静脉滴注；观察组采用多西他赛+奥沙利铂腹腔灌注；与对照组比较，aP<0.05

表3 两组老年复发性卵巢癌治疗前后Karnofsky评分比较分)

注：对照组采用多西他赛+奥沙利铂静脉滴注；观察组采用多西他赛+奥沙利铂腹腔灌注；与对照组比较，aP<0.05；与治疗前比较，cP<0.05

表4 卵巢癌两组毒副反应发生率比较[例(%)]

注：对照组采用多西他赛+奥沙利铂静脉滴注；观察组采用多西他赛+奥沙利铂腹腔灌注；与对照组比较，aP<0.05

3 讨论

复发性卵巢癌是指卵巢癌患者经肿瘤细胞减灭术+辅助化疗后达CR状态，但在停药 6个月后出现复发。目前推荐铂类+紫杉醇类药物作为上皮性卵巢癌临床治疗首选方案，但对于复发性卵巢癌化疗方案并无统一标准[9]；流行病学报道，停药超过6个月复发卵巢癌患者中铂类药物敏感比例为70%～90%，故铂类药物仍然是该类患者化疗方案的主要组成部分[10]。多西他赛是一类紫杉类抗肿瘤药物，其主要作用机制为影响微管解聚、加快微管蛋白聚合及增加非功能性微管束形成量；药代动力学研究证实，多西他赛溶解性和生物利用度均较紫杉醇显著提高[11-13]。奥沙利铂属于第三代铂类化疗药物，相关文献报道[14-16]，其可高效结合肿瘤细胞DNA形成复合体，能对遗传物质复制、转录及蛋白质合成产生阻断效应，影响后续复制增殖。Schmoll等[17]认为，卵巢癌肿瘤细胞增殖倍增时间较短，且具有较高增值比率，故细胞周期性抗肿瘤药物应用疗效更佳，而将铂类药物直接灌注进入腹腔能够显著清除患者腹腔内可能残留或播散的肿瘤细胞；Jayson等[18]认为局部化疗药物浓度增加能增强病变区域抗肿瘤作用，还可作用于周围淋巴结和肝脏，降低远期转移复发率。

本研究结果显示，观察组客观缓解率、疾病控制率和随访3年生存率均显著高于对照组，与刘恩令等[19]报道一致，提示奥沙利铂腹腔灌注辅助用于老年复发性卵巢癌有助于提高临床病灶消除效果，延长生存时间；观察组治疗后Karnofsky评分显著高于对照组及治疗前；与Vargas 等[20]结果一致，表明奥沙利铂腹腔灌注可提高老年复发性卵巢癌患者生活质量，改善远期临床预后。文献报道，腹腔灌注化疗较全身静脉给药化疗不良反应发生率和严重程度均明显下降，可提高患者治疗耐受性和依从性，改善近远期疗效[21]。本研究结果显示，观察组骨髓抑制和肝功能损伤发生率均显著低于对照组。提示腹腔灌注较静脉滴注不良反应低，化疗安全性相对较高。同时笔者认为入选样本量少、个体差异较大可能是导致两组间肾功能损伤、恶心呕吐、脱发及周围神经毒性发生无差异重要原因，有待更大规模随机对照研究证实。

综上所述，奥沙利铂腹腔灌注方案辅助治疗老年复发性卵巢癌可控制疾病进展，提高远期生存率，改善生活质量，毒副反应发生率低，优于奥沙利铂静脉滴注，值得临床推广。

[]

[1] Aghajanian C, Goff B, Nycum L R,etal. Independent radiologic review: bevacizumab in combination with gemcitabine and carboplatin in recurrent ovarian cancer[J].Gynecol Oncol, 2014,133(1): 105-110.

[2] 田红,于鹏,吴小茗,等.卵巢癌的治疗药物研究进展[J].现代药物与临床,2015，30(1):103-107.

[3] 熊云棋,狄文,吴霞.白蛋白结合型紫杉醇联合铂类或异环磷酰胺治疗复发性卵巢癌的疗效及安全性分析[J].现代妇产科进展,2017,26(5):325-328，332.

[4] Rettenmaier M A, Mendivil A A, Abaid L N,etal. The feasibility of administering varying high-dose consolidation hyperthermic intraperitoneal chemotherapy with carboplatin in the treatment of ovarian carcinoma[J].Arch Gynecol Obstet, 2015,291(6):1381-1386.

[5] 林仲秋.FIGO/IGCS妇科恶性肿瘤分期及临床实践指南(六):卵巢癌[J].国际妇产科学杂志,2008,35(6):459-461.

[6] Mor V, Laliberte L, Morris J N,etal. The Karnofsky Performance Status Scale. An examination of its reliability and validity in a research setting[J].Cancer, 1984,53(9):2002-2007.

[7] 金晟娴.肿瘤化疗药物新的不良反应评价系统-CTCAE v3.0[J].儿科药学杂志,2011,17(3):53-55.

[8] 杨学宁,吴一龙.实体瘤治疗疗效评价标准--RECIST[J].循证医学,2004,4(2):85-90.

[9] 于荣,侯建青.紫杉醇联合铂类化疗对晚期卵巢上皮细胞癌患者CD4+CD25+FOXP3+细胞的影响及意义[J].滨州医学院学报,2012,35(4):248-251.

[10] Herzog T J, Monk B J, Rose P G,etal. A phase Ⅱ trial of oxaliplatin, docetaxel, and bevacizumab as first-line therapy of advanced cancer of the ovary，peritoneum，and fallopian tube [J].Gynecol Oncol, 2014,132(4): 517-525.

[11] Swain S M, Baselga J, Kim S B,etal. Pertuzumab, trastuzumab, and docetaxel in HER2-positive metastatic breast cancer[J].New England Journal of Medicine, 2015,372(8):724-726.

[12] 徐昭,王海云.多西他赛联合顺铂治疗晚期恶性肿瘤137例近期疗效观察[J].中国医药科学,2012,2(7):77-78.

[13] 刘恩令,周玉秀,糜若然，等.新辅助化疗联合肿瘤细胞减灭术治疗晚期卵巢癌的效果分析[J].中国综合临床,2015,31(11):1041-1043.

[14] Cascinu S, Graziano F, Ferraù F,etal. Raltitrexed plus oxaliplatin (TOMOX) as first-line chemotherapy for metastatic colorectal cancer. A phase II study of the Italian Group for the Study of Gastrointestinal Tract Carcinomas (GISCAD)[J].Ann Onco, 2016,13(5):716-720.

[15] 徐海波,吴霞,陆云燕，等.伊立替康联合奥沙利铂治疗铂类耐药型复发卵巢癌的效果观察[J].中国医药,2015,10(12):1828-1831.

[16] 杨闯,傅仲学.脂质体递药系统与奥沙利铂脂质体对结直肠癌治疗的研究[J].中华消化外科杂志,2013,12(1):78-80.

[17] Schmoll H J, Tabernero J, Maroun J,etal. Capecitabine Plus Oxaliplatin Compared With Fluorouracil/Folinic Acid As Adjuvant Therapy for Stage III Colon Cancer: Final Results of the NO16968 Randomized Controlled Phase III Trial.[J].J Clin Oncol, 2015,33(32):3733-3740.

[18] Jayson G C, Kohn E C, Kitchener H C,etal. Ovarian cancer[J].Lancet, 2014,384(9951):1376-1388.

[19] 刘恩令,糜若然,周玉秀,等.新辅助顺铂腹腔热灌注化疗治疗老年晚期卵巢癌的疗效[J].中国老年学,2015,35(17):4883-4884.

[20] Vargas-Hernández V M, Moreno-Eutimio M A, Acosta-Altamirano G,etal.Management of recurrent epithelial ovarian cancer[J]. Gland Surg, 2014,3(3): 198-202.

[21] 陈小辉,李雅丽.腹腔热灌注联合新辅助化疗在提高晚期上皮性卵巢癌二次减灭术有效率中的作用[J].中华实用诊断与治疗杂志,2015,29(9):929-931.