LT4治疗甲低患儿的临床效果及远期预后情况研究

孙玲，熊若嵋，龚华

(1.重庆北部妇产医院，重庆 400000； 2.重庆市妇幼保健院，重庆 400000)

先天性甲状腺功能低下症导致的内分泌代谢障碍可以促进中枢神经系统、内分泌系统或者远期甲状腺的器质性病变。流行病学研究表明，先天性甲状腺功能低下症的发病率多在0.6%～0.9%，临床预后较差[1]。

基础性的临床治疗，包括基础护理、营养支持或者早期规范喂养等可以在短时间内改善患者的症状，但其治疗后患者的甲状腺激素内分泌功能仍然无明显改善，促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)仍然较高。左旋甲状腺素钠(levothyroxine,sodium LT4)可以通过模拟生理状态下的甲状腺激素水平，维持其对神经系统或者体格正在发育的支持作用，进而改善临床症状，提高临床治疗有效率[2- 4]。为了进一步揭示LT4治疗先天性甲状腺功能低下症后患者远期神经系统或者身体发育情况，本研究选取100例诊断为先天性甲状腺功能低下症患儿，探讨了LT4的治疗效果，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取100例诊断为先天性甲状腺功能低下症患儿进行回顾性研究(LT4组)，男58例，女42例，胎龄37～41周，平均(39.2±1.0)周，出生体质量(3 317.8±268.4)g，初诊日龄14～28 d天，平均(18.6±8.4) d。健康组100例，男55例，女45例，胎龄37～41周，平均(39.0±0.8)周，出生体质量(3 298.5±257.0)g。两组的性别、胎龄、出生体质量比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 纳入排除标准

1.2.1 纳入标准 (1) 先天性甲状腺功能低下症的诊断参考中华医学会制定的诊断标准[5]；(2) 胎龄37～41周；(3) 治疗前患儿TSH>9.1 μIU·ml-1、血清游离甲状腺素(FT4)<14 pmol·L-1；(4) 治疗前获得患儿家长的知情同意。

1.2.2 排除标准 (1) 合并其他出生缺陷(先心病、出生残疾)；(2) 合并窒息、缺血缺氧性脑病、严重感染、颅内出血等；(3) 治疗过程中因其他并发症等导致治疗中断。

1.3 治疗方法

在常规护理及治疗的基础上联合LT4(注册证号H20100523,德国莫克公司)，8 μg·kg-1·d-1口服，连续治疗28 d。

1.4 观察指标及检测方法

对比LT4组患儿治疗前、治疗1个月后的血清TSH、FT3、FT4水平变化。观察并记录LT4组和健康组出生6个月时的身长、体质量、头围数据并进行比较；2岁时采用儿童小韦氏智力量表(C- WYCSI)对两组儿童的语言智商(VIQ)、操作智商(PIQ)、总智商(FIQ)进行测量。

入院后24 h内或者治疗后48 h常规采集患者肘部静脉血3 ml，加入抗凝剂2 ml，1 000 r·min-1离心(离心半径10 cm)5 min，采用生物酶联免疫吸附实验检测相关指标，TSH、FT3、FT4检测试剂盒购自罗氏生物检测应用公司，配套试剂及仪器购自南京伯斯金生物科技有限公司。

1.5 统计学处理

统计软件采用SPSS 16.0，使用均数±标准差进行统计描述，组间比较用t检验；P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 两组儿童的甲状腺功能激素水平比较

治疗1个月后LT4组的血清TSH较治疗前显著降低(P<0.05)，LT4组的FT3、FT4水平较治疗前显著升高(P<0.05)。见表1。

2.2 两组儿童的身体发育情况比较

时 间TSH水平/μIU·ml-1FT3/pmol·L-1FT4/pmol·L-1治疗前26．9±5．44．8±1．111．2±2．7治疗1个月后2．9±1．06．9±1．819．4±4．1t值43．7015．57213．004P值<0．001<0．001<0．001

出生时，LT4组和健康组的身长、体质量、头围差异无统计学意义(P>0.05)；出生6个月后，LT4组的身长、体质量、头围与健康组比差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.3 两组儿童2岁时的智能发育情况

对100例患儿进行随访观察，主要由患儿定期到门诊进行相关检查的方式记录患儿的生长发育情况，期间有2例患儿失访。2岁时，LT4组患儿的C- WYCSI量表VIQ、PIQ、FIQ评分与健康组比较差异均无统计学意义(P>0.05)。见表3。

时 间组 别身长/cm头围/cm体质量/g出生时LT4组48．6±2．233．6±2．03317．8±268．4健康组48．9±1．934．1±1．63298．5±257．0t值0．7551．4220．382P值0．4520．1580．703出生6个月后LT4组65．4±4．243．7±2．27338．2±481．9健康组66．2±6．144．8±2．47402．8±602．8t值1．0031．0291．228P值0．2670．2180．145

组 别nVIQ评分PIQ评分FIQ评分LT4组98104．8±8．9103．0±9．193．4±9．4健康组100105．3±7．0105．1±8．595．2±9．0t值1．3021．5171．584P值0．1160．9270．814

3 讨 论

先天性甲状腺功能低下症的发生发展不仅与患儿的遗传易感因素有关，同时还与患儿母体的基础性内分泌代偿功能，或者孕早期的不良临床因素的干扰等有关。先天性甲状腺功能低下症导致的一过性或者长期的甲状腺激素T3或者T4的下降可以诱导TSH的反应性上升，促进TSH对于甲状腺肿大、心肌细胞纤维化重塑或者神经系统发育迟缓等的致病作用[6- 7]。先天性甲状腺功能低下症导致的神经系统后遗症的发生可能与下列因素有关[8- 9]：(1) 先天性甲状腺功能低下症患者低T3、T4水平影响到了神经纤维鞘膜的形成及成熟；(2) TSH的反应性上升导致神经纤维在趋化或者分化过程中突触完整性的形成不良，促进了脑瘫等后遗症的发生。对于先天性甲状腺功能低下症治疗过程中的核心干预必须以补充体内生理需要量的甲状腺激素为主，同时也应该避免过度的甲状腺激素高负荷效应引起的甲状腺功能的损伤。

LT4的活性与甲状腺基础分泌的T3、T4具有一定的相似性，其口服吸收后的生物利用度较高，无首过清除作用[10]，同时LT4在体内的半衰期较短，不会因为长期LT4的摄入而导致甲状腺激素的蓄积，或者引起甲状腺腺体组织增生性效应的出现[11- 12]。在先天性甲状腺功能低下症患儿体内，LT4的适度补充能够维持生长发育过程中体细胞的正常生物活性，提高线粒体代谢及能量的利用水平，促进骨骼、肌肉等的发育成熟，并能够诱导神经纤维细胞的正常分化及突触形成[13- 15]。

治疗后的LT4组患儿基础甲状腺激素分泌较为稳定，血清中T3、T4水平得到了一定的提高，同时作者观察到LT4治疗后的患儿其下丘脑- 垂体- 甲状腺轴的调节功能明显改善，TSH得到了明显的抑制，低于健康组。TSH的下降提示甲状腺代偿功能的提高，同时也可以避免过度的TSH上升导致的甲状腺腺体或者间质成分的病理性增生改变，保护甲状腺远期功能。有研究人员[15- 16]在探讨LT4对于先天性甲状腺功能障碍患儿远期神经系统并发症影响的过程中发现，LT4治疗后TSH可平均下降25%～40%，且LT4治疗时间越长，治疗越为规范，治疗后TSH指标越为稳定。治疗后6个月对于生长发育指标进行统计分析可以发现，LT4组患儿采用LT4治疗后身长、体质量、头围均和健康组相似，两组对比差异均无统计学意义，生长发育指标较为理想，无体格发育障碍的出现。从机制上考虑，LT4治疗后患儿生长发育改善的原因考虑与下列因素有关：(1)LT4治疗后患儿的体细胞对于ATP能量的利用程度增加，细胞的分化更为彻底；(2)LT4治疗后，可以通过影响到骨骼细胞、肌纤维细胞等的葡萄糖代谢及糖酵解等生理过程提高细胞发育所需的氧、能量及氨基等中间产物，促进了细胞的成熟。VIQ、PIQ、FIQ是评估患儿中枢神经系统发育情况的重要指标，治疗后的LT4组患儿的相关评分均明显改善。神经系统功能评分的提高主要与LT4对于神经纤维轴突、树突完整性的形成及囊泡内递质的促成熟作用有关，进一步提示了LT4对于患儿远期预后的改善作用[17]。

综上所述，先天性甲状腺功能低下症患儿采用LT4替代治疗能迅速纠正患儿甲低状况，促进患儿身体及智能发育。但对于LT4治疗后患儿会否出现远期甲状腺内分泌或者器质性病变，仍然需要多中心的研究证实。

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