他达那非联合十一酸睾酮治疗糖尿病合并勃起功能障碍的疗效观察

王晓为 刘文礼 梁朝朝

1.青阳县人民医院（池州 242800）; 2.安徽医科大学第一附属医院泌尿外科

勃起功能障碍（erectile dysfunction, ED）是指阴茎不能持续达到或者维持足够勃起以进行满意的性生活，这是一种常见男性性功能障碍。这种疾病严重地影响着患者的身心健康及生活质量，甚至夫妻感情及家庭关系[1]。流行病学研究表明大约有5%～20%的成年男性遭受着ED的困扰，而大于40岁的中老年人群中其发生率甚至超过50%[2,3]。自从1998年西地那非上市以来，5 型磷酸二酯酶抑制剂（phosphodiesterase type-5 inhibitor, PDE5i）已逐步成为ED治疗的一线药。而他达那非作为目前半衰期最长的PDE5i，在ED的治疗中也发挥着重要的作用。ED的发生可能与很多生理和心理因素相关，如焦虑、抑郁、脊髓损伤、糖尿病、雄激素缺乏等[4]。很多研究表明糖尿病患者ED发生率显著高于非糖尿病患者，同时，糖尿病患者也更容易伴发雄激素缺乏[5]。因此，我们设计了本项研究，旨在探讨他达那非联合十一酸睾酮在ED合并糖尿病患者治疗中的有效性和安全性。

资料和方法

一、 研究对象

本项研究共收集2015年1月至2016年12月就诊于安徽省青阳县人民医院泌尿外科门诊的ED且合并有糖尿病的患者80例。

1.纳入标准：（1）男性，已婚；（2）病程至少6个月；（3）近半年内与同一性伴侣有稳定的性生活；（4）内分泌科会诊诊断为Ⅰ型或Ⅱ型糖尿病。

2.排除标准：（1）患有严重的其他全身性疾病，如高血压、心脏病等，且未有效控制；（2）伴有严重的心理异常和精神异常；（3）曾使用PDE5i治疗；（4）酒精中毒史或药物滥用史；（5）服用硝酸酯类药物。

二、 研究方法及观察指标

治疗前每位患者在签署知情同意书后填写一份详细的问卷，问卷内容主要包括：年龄、体质量、身高、职业、居住地、病程、既往疾病史及性功能情况等，包括国际勃起功能问卷5（international index of erectile function 5， IIEF-5）、问卷评估其基础勃起功能。采用计算机产生的随机数表法将80例患者随机分为两组：联合用药组和单一用药组。联合用药组患者每日晚餐后口服他达拉非5mg以及十一酸睾酮80mg；单一用药组患者每日晚餐后口服他达拉非5mg。 治疗8周（1个治疗周期）后，再次评估患者的IIEF-5评分情况并记录有无不良反应的发生。

他达拉非[生产厂家：Lilly del Caribe,Inc.（美国礼来公司），规格：5mg×28片/盒，批准文号：H20130361]；十一酸睾酮[生产厂家：Catalent France Beinheim S.A.（法国）；规格：40mg×20粒/盒，批准文号：H20091047]。

三、统计学分析

我们对收集到的有效问卷进行资料整理、录入和核对，采取双人两遍录入。采用SPSS 19.0统计软件，计量资料以均值±标准差表示，计数资料以百分比表示。两组均数比较用双尾t检验，检验率的比较用卡方检验。以P＜0.05 作为差异具有显著性的评判标准。

结 果

一、 一般资料比较

本项研究共纳入80例患者，均完成了8周的治疗并随访得到了完整的临床资料。联合用药组和单一用药组患者的一般资料比较，如年龄、体质量指数（BMI）、工作情况、居住地和ED病程等差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 两组患者一般资料对比

二、 有效性评价

联合用药组治疗后IIEF-5评分为19.05±2.05，显著高于治疗前13.20±3.33（P＜0.001），单一用药组治疗后IIEF-5评分为17.87±2.54，显著高于治疗前11.78±3.41（P＜0.001）。两组患者治疗前IIEF-5评分差异无统计学意义，而治疗后联合用药组IIEF-5评分19.05±2.05，显著高于单一用药组17.87±2.54（P＜0.001）。

三、安全性评价

联合用药组有3例患者出现头晕或者背痛等不良反应，不良反应发生率7.5%；单一用药组有2例患者有头晕等不良反应，不良反应发生率5%，两组患者不良反应发生率比较差异无统计学意义，发生的这些不良反应都是轻度的、暂时性的，没有患者因为不良反应退出本项研究，见表2。

表2 两组患者治疗前后IIEF-5评分与并发症情况比较

讨 论

随着全世界范围内人口老龄化的加剧，ED这一与年龄密切相关的疾病影响着越来越多男性的身心健康，预计到2025年全世界ED患者将超过3.2亿[6]。而糖尿病作为ED的危险因素之一，研究报道甚至高达52.5%的糖尿病患者经历着ED的困扰[7]。近年来，美国泌尿外科协会、欧洲泌尿外科协会以及中华医学会泌尿外科学分会将ED的治疗分为一线、二线和三线治疗。一线治疗包括口服药物、心理行为治疗、真空负压勃起装置等；二线治疗主要包括阴茎海绵体内药物注射等；三线治疗主要指各种阴茎假体植入术[8]。鉴于口服药物治疗有效率高、不良反应较少、使用方便和易被患者接受等特点，被推荐为一线治疗。目前主要用于ED治疗的口服药物包括：PED5i、育亨宾、雄激素等。同时，也有很多研究表明糖尿病患者容易伴发雄激素缺乏，而这种雄激素的缺乏可能与ED有一定的关系，因此我们选择了他达那非联合十一酸睾酮用于糖尿病合并ED的治疗。

阴茎的勃起是一种神经血管反射，在性刺激作用下，阴茎血管内皮细胞释放一氧化氮增加，诱导生成环磷酸鸟苷，从而使阴茎海绵体血管平滑肌上的钙离子通道开放，平滑肌松弛，血液充盈于阴茎海绵窦，从而形成阴茎勃起。因此，环磷酸鸟苷在维持阴茎的勃起中起着重要的作用。PDE5i的主要药理作用是抑制环磷酸鸟苷的降解，延缓其在阴茎血管平滑肌中的降解，以改善阴茎的勃起状态[9,10]。目前主要用于治疗ED的PDE5i包括：西地那非、他达那非、伐地那非、阿伐那非等。国内外大量的临床研究证实PDE5i治疗ED是安全有效的。Carson等在一项共纳入11项随机对照临床研究和涉及2102例各种不同程度ED患者的文献荟萃中发现：他达那非能够显著提高患者的ED评分，并具有良好的耐受性[11]。在本项研究中，我们发现经过8周的治疗，无论是他达那非联合十一酸睾酮还是单纯每日服用他达那非的患者均获得了满意的治疗效果，同时，也没有严重不良反应的发生。这与前期国内外其他研究结果基本一致[12,13]。在本项研究中，我们也发现联合用药组患者治疗后的勃起功能评分稍高于单一用药组。这可能与联合用药组患者睾酮的补充促进了勃起功能的恢复有关。

然而，本项研究也存在一些不足之处：第一，所有患者的糖尿病诊疗均由我院内分泌科医师完成，没有收集到患者治疗前后的血糖检验结果；第二，样本量不足，仅纳入80例患者；第三，随访周期太短，仅有两个月，缺乏长期随访的结果。在下一步的研究中我们将进一步扩大样本量、延长随访期限，并持续监测患者的血糖及心血管情况。

综上所述，我们认为他达那非联合十一酸睾酮治疗男性ED合并糖尿病是安全、有效的，然而其长期的有效性及安全性仍需要进一步的研究证实。

参考文献

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3 Laumann EO, Paik A, Rosen RC.Sexual dysfunction in the United States: Prevalence and predictors.JAMA1999; 281(6): 537-544

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5 Cheung KK, Lau ES, So WY,et al.Low testosterone and clinical outcomes in Chinese men with type 2 diabetes mellitus-Hong KongDiabetes Registry.Diabetes Res Clin Pract2017; 123: 97-105

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7 Kouidrat Y, Pizzol D, Cosco T,et al.High prevalence of erectile dysfunction in diabetes: a systematic review and meta-analysis of 145 studies.Diabet Med 2017; 34(9):1185-1192

8 Hatzimouratidis K, Amar E, Eardley I,et al.Guidelines on male sexual dysfunction: erectile dysfunction and premature ejaculation.Eur Urol2010; 57(5): 804-814

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10 Blount MA, Beasley A, Zoraghi R,et al.Binding of tritiated sildenafil, tadalafil, or vardenafil to the phosphodiesterase-5 catalytic site displays potency,specificity, heterogeneity, and cGMP stimulation.Mol Pharmacol2004; 66(1): 144-152

11 Carson CC, Rajfer J, Eardley I,et al.The efficacy and safety of tadalafil: an update.BJU Int2004; 93(9): 1276-1281

12 Greco EA, Spera G, Aversa A.Combining testosterone and PDE5 inhibitors in erectile dysfunction: basic rationale and clinical evidences.Eur Urol2006; 50(5): 940-947

13 Peng Z, Yang L, Dong Q,et al.Efficacy and Safety of Tadalafil Once-a-Day versus Tadalafil On-Demand in Patients with Erectile Dysfunction: A Systematic Review and Meta-Analyses.Urol Int2017; 99(3): 343-352