免疫检查点抑制剂的发展概况

郭子寒 杜琼 戴贤春 刘莹莹 余波 翟青

摘 要 免疫检查点抑制剂治疗能延长黑素瘤、肺癌、膀胱癌和淋巴瘤等难治性癌症患者的存活期，且不良反应的总发生率较低，给癌症治疗带来了全新的治疗理念。本文简要介绍细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4和细胞程序性死亡受体-1/细胞程序性死亡受体配体-1抑制剂的发展概况。

关键词 肿瘤 免疫治疗 细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4 细胞程序性死亡受体-1 细胞程序性死亡受体配体-1

中图分类号：R979.19 文献标识码：A 文章编号：1006-1533（2018）05-0010-04

The research progress of the immune checkpoint inhibitors

GUO Zihan1，2，3， DU Qiong1，2，3， DAI Xianchun3， LIU Yingying3， YU Bo1，2，3， ZHAI Qing1，2，3*

（1. Department of Oncology， Shanghai Medical College， Fudan University， Shanghai 200032， China； 2. Department of Pharmacy， Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 200032， China； 3. Proton and Heavy Ion Center of Shanghai Cancer Center， Fudan University， Shanghai 201321， China）

ABSTRACT Immunotherapy with the inhibitors of immune checkpoint can improve the survival rates of melanoma， lung cancer， bladder cancer， lymphoma and other obstinate carcinoma， and the incidence of adverse events was lower， which can bring in a new concept for tumor treatment. In this paper， we review the latest research processes of cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4 inhibitors and programmed cell death-1/programmed cell death-ligand 1 inhibitors.

KEY WORDS tumor； immunotherapy； cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4； programmed cell death-1； programmed cell death-ligand 1

肿瘤免疫治疗是一种旨在通过激活癌症患者的免疫系统、提高其自身免疫机能去杀灭癌细胞及组织的新抗癌疗法，与以往的手术切除、化疗、放疗和分子靶向治疗等抗癌疗法不同，其作用靶點不是癌细胞及组织，而是癌症患者自身的免疫系统。早在1891年，美国外科医生Coley就曾采用注射化脓性链球菌治疗癌症患者，这是肿瘤免疫治疗的雏形。此后虽历经反复和存在争议，但大量的研究提示机体的免疫系统确具有杀灭癌细胞及组织的作用。1984年，美国国立癌症研究所的Rosenberg等使用高剂量白介素-2成功地治愈了第1例晚期黑素瘤患者；1997年，第一种抗癌单克隆抗体利妥昔单抗被美国FDA批准用于治疗非霍奇金淋巴瘤。自那时起，肿瘤免疫治疗相关研究受到高度重视，进入Ⅲ期临床试验的肿瘤免疫疗法用药不仅数量迅猛增长，且在治疗多种癌症如黑素瘤、白血病、前列腺癌和肺癌等的研究中显示具有令人欣喜的疗效。2011年的诺贝尔生理学或医学奖授予了3位从事免疫学研究的科学家，以表彰他们在树突状细胞和固有免疫分子研究方面的重要发现。2013年，肿瘤免疫疗法被《Science（科学）》杂志评为年度10大科技突破之首[1]。

肿瘤免疫治疗用药可通过抑制免疫检查点来增强机体的抗癌免疫应答。免疫检查点抑制剂能提高黑素瘤、非小细胞肺癌等数种难治性癌症患者的存活期，并有望用于其他多种实体瘤和血液系统肿瘤治疗。目前，最受关注的免疫检查点抑制剂包括细胞毒T淋巴细胞相关抗原-4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4， CTLA-4）抑制剂和细胞程序性死亡受体-1（programmed cell death-1， PD-1）/细胞程序性死亡受体配体-1（programmed cell death-ligand 1， PD-L1）抑制剂等。本文就这些免疫检查点抑制剂的研究进展作一介绍。

1 CTLA-4抑制剂ipilimumab

CTLA-4主要表达于活化的T细胞等免疫细胞上，是T细胞上的一种跨膜受体，与抗原呈递细胞（antigen presenting cells， APC）表面的B7.1（CD80）/B7.2（CD86）结合后会负向调节T细胞的活化，导致T细胞的应答下调[2]。因此，阻断CTLA-4可重新激活T细胞的免疫反应，从而产生抗癌作用。CTLA-4抑制剂现主要有ipilimumab等。ipilimumab是最早获得美国FDA批准的一种免疫检查点抑制剂。

ipilimumab是一种针对CTLA-4的人源化单克隆抗体，2011年被美国FDA批准用于治疗晚期黑素瘤。一项Ⅲ期随机、对照临床试验显示，之前至少接受过一种系统治疗的不可切除或转移性黑素瘤患者分别接受ipilimumab和gp100联合治疗、ipilimumab单药治疗以及gp100单药治疗，总存活期分别为10.1、10.0和6.4个月，2年总存活率分别为21.6%、23.5%和13.7%[3]。ipilimumab单药治疗的3 ～ 4级不良反应的总发生率为10% ～ 15%，最常见的不良反应为皮疹、瘙痒、腹泻和结肠炎等，有7例患者死于不良反应。ipilimumab治疗的毒性较大，与CTLA-4在体内的表达广泛有密切的关系。

2 PD-1/PD-L1抑制剂

正常情况下，当外来病原体或抗原侵入机体后，体内的APC如巨噬细胞、树突状细胞等会捕获此抗原并将其加工处理成多肽片段，后者与主要组织相容性复合物（major histocompatibility complex， MHC）结合且呈现于APC的表面。T细胞通过T细胞（抗原）受体与该肽-MHC结合，同时共刺激信号CD28与初始T细胞表面的B7.1/B7.2结合，T细胞接到正向调控信号，初始T细胞活化为效应T细胞，免疫应答启动。当有持续的抗原刺激时，为避免免疫应答过度，活化的T细胞表面会表达PD-1，其与APC表面的PD-L1结合后向T细胞发出负向调控信号，T细胞增殖减少或凋亡。PD-1/ PD-L1抑制剂可阻断PD-1与PD-L1的结合，阻断T细胞的负向调控信号，使T细胞恢复活性，从而增强免疫应答、产生抗癌作用。

2.1 pembrolizumab

pembrolizumab是一种针对PD-1的人源化免疫球蛋白G4k型单克隆抗体。一项Ⅰ期临床试验及随后进行的队列扩大研究显示，135例晚期黑素瘤患者接受3种剂量方案的pembrolizumab治疗的总缓解率为38%，中位疾病无进展存活期（progression-free survival， PFS）超过7个月，与治疗有关的常见不良反应为疲劳、红疹、瘙痒和腹泻[4]。基于这些研究数据，美国FDA于2014年批准pembrolizumab用于治疗晚期黑素瘤。此外，一项与ipilimumab治疗对照的Ⅲ期临床试验显示，接受pembrolizumab每2或3周10 mg/kg治疗的晚期黑素瘤患者的6和12个月的疾病无进展存活率均优于接受ipilimumab每3周3 mg/kg治疗患者（分别为74.1%、68.4%、58.2%和47.3%、46.6%、26.5%），且3 ～ 5级不良反应的总发生率也更低（分别为13.3%、10.1%、19.9%）[5]。

2015年，pembrolizumab还被美国FDA批准用于非小细胞肺癌（non-small-cell lung cancer， NSCLC）患者的二线治疗；2016年10月，pembrolizumab又被美国FDA批准用于癌细胞PD-L1表达率>50%的转移性NSCLC患者的一线治疗。一项临床研究发现，先前接受过系统治疗且PD-L1表达率≥1%的NSCLC患者接受pembrolizumab每3周2或10 mg/kg治疗的总存活期较多西他赛治疗组患者显著更长（分别为10.4、12.7和8.5个月）[ 6]。其中，对PD-L1表达率>50%的患者，pembrolizumab治疗患者的总存活期较多西他赛治疗组患者显著更长（分别为14.9、17.3和8.2个月），PFS也更长（分别为5.0、5.2和4.1个月），且pembrolizumab治疗的严重不良反应的发生率更低（分别为13%、16%和35%）。

一项代号为“KEYNOTE-087”的临床试验显示，复发或耐药的典型霍奇金淋巴瘤患者接受pembrolizumab治療的总缓解率为69%，其中完全缓解率为22%、部分缓解率为47%；治疗相关的3 ～ 4级不良反应包括中性粒细胞减少、淀粉酶水平升高、细胞因子释放综合征、带状疱疹、脂肪酶水平升高、苔藓样皮炎、结肠炎和腹泻等，总发生率为4%[ 7]。基于这项研究数据，2016年4月，美国FDA授予pembrolizumab为治疗复发的典型霍奇金淋巴瘤的“突破性疗法”。

2.2 nivolumab

nivolumab是一种完全人源化的免疫球蛋白G4型单克隆抗体。一项代号为“CheckMate-037”的Ⅲ期临床试验显示，nivolumab和化疗药物治疗晚期黑素瘤患者的总缓解率分别为31.7%和10.6%，3 ～ 4级不良反应的总发生率分别为9%和31%，其中nivolumab治疗的常见不良反应为疲劳、瘙痒和腹泻[ 8]。另一项代号为“CheckMate-066”的Ⅲ期临床试验也显示，BRAF基因野生型的黑素瘤患者接受nivolumab和达卡巴嗪治疗的1年总存活率分别为72.9%和42.1%，中位PFS分别为5.1和2.2个月[ 9]。根据上述临床试验数据，2014年12月，美国FDA批准nivolumab用于治疗BRAF基因为野生型的以及使用ipilimumab和BRAF抑制剂治疗无效的BRAF基因突变的黑素瘤患者。

nivolumab用于治疗NSCLC的研究也较多。一项代号为“CheckMate-017”的Ⅲ期临床试验显示，鳞状细胞NSCLC患者接受nivolumab治疗的总存活期显著延长：nivolumab和多西他赛治疗患者的中位总存活期分别为9.2和6.2个月，PFS分别为3.5和2.8个月，1年总存活率分别为42%和24%，且nivolumab治疗的不良反应的总发生率也更低（分别为7%和55%）[ 10]。2015年3月，美国FDA批准nivolumab用于治疗经含铂类药物联合化疗方案治疗后疾病恶化的鳞状细胞NSCLC。一项代号为“CheckMate-057”的Ⅲ期临床试验显示，非鳞状细胞NSCLC患者接受nivolumab和多西他赛治疗的中位总存活期分别为12.2和9.4个月，1年总存活率分别为50.5%和39.0%，且nivolumab治疗的3 ～ 4级不良反应的总发生率也更低（分别为10%和54%）[ 11]。2015年9月，美国FDA又批准nivolumab用于治疗PD-1阳性的晚期NSCLC。

一项随机、对照临床试验显示，与接受依维莫司治疗相比，接受nivolumab治疗的晚期肾细胞癌患者的总存活期显著更长（分别为19.6和25.0个月），且此益处与患者的PD-L1表达水平无关，最常见的不良反应为疲劳[ 12]。2015年11月，美国FDA批准nivolumab用于治疗晚期肾细胞癌。

一項代号为“CheckMate-275”的Ⅱ期单组、多中心临床试验显示，nivolumab治疗耐铂类药物治疗的转移性尿路上皮癌患者的总缓解率为19.6%，其中PD-L1表达率≥1%的患者的总缓解率为23.8%，PD-L1表达率<1%的患者的总缓解率为16.1%；PD-L1表达率≥5%的患者的总缓解率为28.4%，PD-L1表达率<5%的患者的总缓解率为15.8%[ 13]。产生应答的52例患者的中位应答时间为1.9个月，发生3 ～ 4级不良反应的患者比例为17.8%。基于该研究数据，2017年2月，美国FDA经“加快程序”批准了nivolumab用于治疗经含铂类药物化疗方案治疗1年内出现疾病进展的局部晚期或转移性膀胱癌患者。

对一项代号为“CheckMate-205”的Ⅱ期临床试验和一项代号为“CheckMate-039”的Ⅰ期临床试验的合并分析结果显示，对经自体干细胞移植或抗体-药物偶联物brentuximab vedotin治疗无效或之后又复发的典型霍奇金淋巴瘤患者，nivolumab治疗的总缓解率为66%，其中6%的患者达到完全缓解、60%的患者达到部分缓解，另有23%的患者的疾病稳定；1年疾病无进展存活率为57%，中位应答时间为13.1个月[ 14]。安全性方面，21%的患者发生了严重的不良反应，其中最常见的为输液相关反应、肺炎、胸腔积液、发热和皮疹等；23%的患者因不良反应推迟治疗，4.2%的患者因不良反应中止了治疗。基于这些研究数据，美国FDA于2016年5月授予nivolumab为治疗典型霍奇金淋巴瘤的“突破性疗法”，欧盟委员会于2016年11月批准了nivolumab用于治疗典型霍奇金淋巴瘤患者。

一项Ⅲ期临床试验显示，复发性头颈部鳞癌患者接受nivolumab和多西他赛治疗的总存活期分别为7.5和5.1个月，1年总存活率分别为36.0%和16.6%，且nivolumab治疗的3 ～ 4级不良反应的总发生率也更低（分别为13.3%和35.1%）[ 15]。基于该研究数据，2016年11月，美国FDA批准nivolumab用于治疗复发或转移性的头颈部鳞癌患者。

2.3 atezolizumab

2016年5月，美国FDA批准atezolizumab用于治疗转移性尿路上皮癌，这是美国FDA数十年来首次批准晚期膀胱癌治疗药物。atezolizumab是一种人源化的抗PD-L1的免疫球蛋白G1型单克隆抗体，能提高CD8+ T细胞的抗癌免疫应答，疗效与癌组织的PD-L1表达水平呈正相关关系。一项代号为“IMvigor 210”的Ⅱ期单组临床试验显示，在含铂类药物化疗方案治疗期间或之后出现了疾病进展的的转移性尿路上皮癌患者接受atezolizumab治疗，PD-L1阳性患者的缓解率为26%，而PD-L1阴性患者的缓解率仅为9.5%[ 16]。atezolizumab治疗相关的最常见不良反应主要为疲劳、食欲减退、尿路感染、发热和便秘；15%的患者出现了3 ～ 4级不良反应，4%的患者出现了3 ～ 4级免疫介导的不良反应。

一项代号为“OAK”的临床研究显示，局部进展或远端转移的NSCLC患者接受atezolizumab和多西他赛治疗的总存活期分别为13.8和9.6个月[ 17]；另一项代号为“POPLAR”的临床研究也显示，先前接受过系统治疗的NSCLC患者接受atezolizumab和多西他赛治疗的总存活期分别为12.6和9.7个月，3 ～ 4级不良反应的总发生率分别为11%和39%[ 18]。atezolizumab治疗的最常见的不良反应（总发生率≥20%）为疲劳、食欲不振、呼吸困难、咳嗽、恶心、肌骨骼疼痛和便秘。基于这两项研究数据，2016年10月，美国FDA批准atezolizumab用于治疗在含铂类药物化疗方案治疗期间或之后疾病恶化的转移性NSCLC患者。

3 结语

与传统化疗和分子靶向治疗不同，肿瘤免疫治疗的目的在于通过激发机体的抗癌免疫反应来杀灭癌细胞。可通过阻断免疫检查点重新激活T细胞，其中CTLA-4和PD-1/PD-L1抑制剂的疗效确切，开启了肿瘤免疫治疗的新时代。更多的免疫检查点抑制剂正在进行临床研究，且肿瘤免疫治疗与化疗、分子靶向治疗和放疗等的联合治疗方案也在被积极探索中。安全、有效的肿瘤免疫治疗药物对抗癌治疗具有重要的意义和作用。

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